Arahidonska kiselina gdje. Koja hrana sadrži arahidonsku kiselinu? Šta je arahidonska kiselina

CH 3 (CH 2) 4 (CH=CHCH 2) 4 (CH 2) 2 COOH Fizička svojstva Molarna masa 304,4669 ± 0,0188 g/mol Gustina 0,922 g/cm³ Termička svojstva T. float. -49,5 °C T. kip. 169-171 °C T. vsp. 113 °C Hemijska svojstva pKa 4,752 Klasifikacija Reg. CAS broj 506-32-1 PubChem 444899 Reg. EINECS broj 208-033-4 SMILES Podaci su zasnovani na standardnim uslovima (25 °C, 100 kPa) osim ako nije drugačije navedeno.

Arahidonska kiselina- omega-6 nezasićene masne kiseline. Za neke životinje je nezamjenjiv, na primjer za mačke. Ljudsko tijelo ga može samostalno sintetizirati iz esencijalne omega-6 nezasićene linolne kiseline.

Svojstva

Arahidonska kiselina je bezbojna uljasta tečnost, koja se lako oksidira atmosferskim kiseonikom.

Biohemijski značaj

Kao lipid, arahidonska kiselina je prisutna u mozgu, jetri i mliječnoj masti sisara. U adrenalnim fosfolipidima, arahidonska kiselina čini oko 20% ukupnih masnih kiselina. Plazma (spoljna) membrana hepatocita (ćelija jetre) sadrži 11% arahidonske kiseline, a vanjska i unutrašnja membrana mitohondrija hepatocita sadrže 15,7% odnosno 18,5% ukupnih masnih kiselina. Kada se hidrogenira, arahidonska kiselina stvara arahidnu kiselinu, koja se nalazi u uljima mahunarki, posebno u kikirikiju. Metaboliti arahidonske kiseline su endogeni ligandi kanabinoidnih receptora. Najvažniji od njih su produkti neoksidativnog metabolizma arahidonske kiseline, arahidoniletanolamida (anandamida) i 2-arahidonilglicerola (2-AG). Oba spoja funkcionišu kao neuromodulator i neurotransmiter i endogeni su kanabinoidi.

Primjena u poljoprivredi

Predložen i testiran kao efikasan dodatak hemijskim sredstvima za zaštitu bilja protiv poljoprivrednih štetočina i korova. Kada se poznatim herbicidima doda arahidonska kiselina u količini od 0,1-20,0 mg/ha sadnog materijala ili 0,5-10000,0 mg/t sjemenskog materijala, značajno se smanjuje inhibitorni učinak različitih herbicidnih sastava na razvoj poljoprivrednih biljaka i utvrđeno je povećanje prinosa povrća i žitarica za 25%, smanjenje akumulacije toksične supstance u biljkama i tlu, njihova migracija. Brzina razgradnje toksičnih tvari u biljkama povećana je za 2,2 puta, a u tlu za 1,9 puta, u odnosu na sličan preparat koji nije sadržavao arahidonsku kiselinu.

vidi takođe

Napišite recenziju o članku "Arahidonska kiselina"

Bilješke

Uobičajeni su Po strukturi Fosfolipidi Eikozanoidi Masna kiselina

Izvod koji karakteriše arahidonsku kiselinu

Dok su Rostovovi plesali šesti anglaise u dvorani uz zvuke umornih muzičara koji nisu bili u skladu, a umorni konobari i kuvari pripremali večeru, šesti udarac zadesio je grofa Bezuhija. Doktori su izjavili da nema nade za oporavak; pacijentu je data tiha ispovijed i pričest; Pripremali su se za pomazanje, a u kući je vladala užurbanost i strepnja iščekivanja, uobičajena u takvim trenucima. Ispred kuće, iza kapije, gomilali su se pogrebnici, skrivajući se od kočija koje su se približavale, čekajući bogatu narudžbu za grofovu sahranu. Glavnokomandujući Moskve, koji je neprestano slao ađutante da se raspitaju o grofovom položaju, te večeri je i sam došao da se oprosti od slavnog Katarininog plemića, grofa Bezuhima.
Veličanstvena prijemna soba bila je puna. Svi su ustali s poštovanjem kada je glavnokomandujući, koji je bio sam sa pacijentom oko pola sata, izašao odatle, lagano uzvraćajući naklone i pokušavajući što brže da prođe pored pogleda doktora, sveštenstva i rodbine. fiksiran na njega. Knez Vasilij, koji je ovih dana smršavio i preblijedio, ispratio je glavnokomandujućeg i nekoliko puta mu tiho nešto ponovio.
Isprativši glavnokomandujućeg, princ Vasilij je sam sjeo na stolicu u hodniku, visoko prekriživši noge, naslonio lakat na koleno i zatvorio oči rukom. Nakon što je tako sedeo neko vreme, ustao je i neobično brzim koracima, gledajući oko sebe uplašenim očima, otišao dugim hodnikom do zadnje polovine kuće, do najstarije princeze.
Oni u slabo osvijetljenoj prostoriji razgovarali su neujednačenim šapatom među sobom i svaki put utihnuli puna pitanja a oči čekanja su se osvrnule na vrata, koja su vodila do odaja umirućeg i ispuštala slab zvuk kada bi neko izašao iz njih ili ušao u njih.
„Ljudska granica“, rekao je starac, duhovnik, gospođi koja je sela pored njega i naivno ga slušala, „granica je postavljena, ali je ne možete preći“.
„Pitam se da li je prekasno za pomazivanje?“ - dodajući duhovno zvanje, upitala je gospođa, kao da nema svoje mišljenje o tome.
„Veliki je to sakrament, majko“, odgovorio je sveštenik, prelazeći rukom preko svoje ćelave tačke, duž koje se provlačilo nekoliko pramenova začešljane, polusede kose.
-Ko je ovo? da li je lično glavnokomandujući? - pitali su na drugom kraju sobe. - Kako mladalački!...
- I sedma decenija! Šta, kažu, grof neće saznati? Da li ste htjeli obaviti pomazivanje?
“Znao sam jedno: sedam puta sam se mazio.”
Druga princeza je upravo izašla iz bolesničke sobe suzama umrljanih očiju i sjela pored doktora Lorraina, koji je sjedio u gracioznoj pozi ispod Catherine portreta, naslonjen laktovima na sto.
"Tres beau", rekao je doktor, odgovarajući na pitanje o vremenu, "tres beau, princesse, et puis, a Moscou on se croit a la campagne." [lepo vreme, princezo, a onda Moskva toliko liči na selo.]
"N"est ce pas? [Zar nije tako?]", reče princeza uzdahnuvši. "Pa može li da pije?"
Lorren je razmišljao o tome.
– Da li je uzeo lek?
- Da.
Doktor je pogledao breget.
– Uzmite čašu prokuvane vode i stavite une pincee (tankim prstima je pokazao šta znači une pincee) de cremortartari... [prstohvat cremortartara...]
„Slušaj, ja nisam pio“, rekao je nemački lekar ađutantu, „tako da posle trećeg udarca ništa nije ostalo“.
– Kakav je to bio svež čovek! - rekao je ađutant. – A kome će pripasti ovo bogatstvo? – dodao je šapatom.
„Biće okotnik“, odgovorio je Nemac smešeći se.
Svi su se osvrnuli na vrata: zaškripala su, a druga princeza, napravivši piće koje je pokazao Lorren, odnijela ga je bolesniku. Nemački doktor je prišao Lorenu.
- Možda će trajati do sutra ujutro? - upitao je Nemac, govoreći loš francuski.
Lorren je, napućivši usne, strogo i negativno mahnuo prstom ispred nosa.
„Večeras, ne kasnije“, rekao je tiho, uz pristojan osmeh samozadovoljstva zbog činjenice da je jasno znao kako da razume i izrazi pacijentovu situaciju, i otišao.

U međuvremenu je princ Vasilij otvorio vrata princezine sobe.
Soba je bila mračna; samo su dvije lampe gorjele ispred slika, a mirisao je dobar miris tamjana i cvijeća. Cijela prostorija je bila namještena sitnim namještajem: ormari, ormari, stolovi. Iza paravana su se vidjele bijele prekrivače visokog kreveta. Pas je lajao.
- Oh, jesi li to ti, rođače?
Ustala je i ispravila kosu, koja je oduvek, pa i sada, bila tako neobično glatka, kao da je napravljena od jednog komada sa njenom glavom i prekrivena lakom.
- Šta, da li se nešto desilo? - ona je pitala. "Već sam se tako uplašila."
- Ništa, sve je isto; „Samo sam došao da razgovaram s tobom, Katish, o poslu“, rekao je princ, umorno sedeći na stolicu sa koje je ustala. “Kako ste ga zagrijali, međutim”, rekao je, “pa, sjedite ovdje, uzroci.” [hajde da razgovaramo.]
– Pitao sam se da li se nešto dogodilo? - rekla je princeza i sa svojim nepromenjenim, kameno strogim izrazom lica sela nasuprot princu, spremajući se da sluša.
„Hteo sam da spavam, rođače, ali ne mogu.”
- Pa, šta, draga moja? - reče knez Vasilij, uzevši kneginjinu ruku i savijajući je prema svojoj navici.
Bilo je jasno da se ovo "pa šta" odnosi na mnoge stvari koje su, bez navođenja imena, oboje razumjeli.
Princeza, sa svojim neskladno dugim nogama, vitkim i ravnim strukom, gledala je direktno i nepristrasno u princa svojim konveksnim sive oči. Odmahnula je glavom i uzdahnula dok je gledala slike. Njen gest bi se mogao objasniti i kao izraz tuge i predanosti, i kao izraz umora i nade u brzi odmor. Princ Vasilij je ovaj gest objasnio kao izraz umora.
"Ali za mene", rekao je, "mislite li da je lakše?" Je suis ereinte, comme un cheval de poste; [Umoran sam kao poštanski konj;] ali ipak moram razgovarati s tobom, Katish, i to vrlo ozbiljno.

Glavna masna kiselina u ljudskom tijelu je arahidonska kiselina, koja je klasificirana kao omega-6 masne kiseline. Drugim riječima, to je glavno građevinski materijal, neophodnih za sintezu dienolnih prostaglandina. Prostaglandini PGE i PGF2 su esencijalni dio metabolizma mišićnih proteina. Povećavaju protok krvi u mišićima, učinak lokalnog testosterona, osjetljivost na inzulin i IGF-1. Arhidonska kiselina djeluje i kao glavni regulator metabolizma prostaglandina u tkivima skeletnih mišića. Upravo je ona odgovorna za razne biohemijske promjene koje dovode do hipertrofije ljudskih mišića. Glavna razlika između arhidonske kiseline i drugih nesteroidnih lijekova je njeno direktno učešće u metaboličkim procesima.

Arahidonska kiselina, čija se formula sastoji od polinezasićenih masnih kiselina, počinje djelovati prilično brzo. Nakon intenzivnog treninga, kada su vlakna oštećena, počinje aktivno djelovati i jasno stavlja do znanja uobičajenu izreku “nema bola, nema dobitka”, što se prevodi kao “bez bola nema rezultata”. Uz pomoć arhidonske kiseline u ljudskom tijelu se pokreće čitav niz kaskadnih akcija koje su povezane s prekomjernom kompenzacijom mišića.

Zbog činjenice da arahidonska kiselina povećava lokalni sadržaj testosterona u tijelu, a također povećava osjetljivost na inzulin i sintezu proteina, time potiče brzu i bolji oporavak tijelo. Iz ovoga možemo zaključiti da arahidonska kiselina ne povećava nivo anaboličkih svojstava hormona, već ih podržava. Takođe povećava osetljivost receptora.

Zapamtite da se nivo arahidonske kiseline u tijelu smanjuje redovnim vježbanjem. S tim u vezi, što ga je manje u tijelu, potrebno je više truda i vremena za postizanje određenih rezultata. Da biste zadržali anaboličke efekte prostaglandina sedam do osam sedmica, potrebno je dnevno unositi u prosjeku 750-1000 miligrama arahidonske kiseline.

Ako ne jedete jaja i mesne prerađevine svaki dan, ili ste vegetarijanac, onda će vam arahidonska kiselina biti pomoćnik. Izvori kiseline u hrani su jetra, mozak, meso i mlečna mast.

Vrijedi napomenuti da je arahidonska kiselina od velikog interesa kako za sportaše koji koriste steroide, tako i za one sportaše koji se nazivaju „čistima“. Nedavno je proveden eksperiment u kojem je učestvovalo petnaest bodibildera koji nisu koristili steroide, a za pedeset dana prosječno su dobili skoro četiri kilograma. Osim toga, nakon konzumiranja arahidonske kiseline, nema brzog gubitka težine nakon ciklusa, kao nakon upotrebe steroida. Takođe, prema kliničkim studijama na nivo holesterola, kao i na imuni sistem, dnevni unos arahidonske kiseline u dozama od 1,5-1,7 hiljada miligrama nije imao efekta.

Kada se govori o ulozi trombocita u patogenezi arterijske tromboze, potrebno je spomenuti dvije supstance koje su direktno suprotne po svom djelovanju na trombocite i glatke mišiće: tromboksan A 2 i prostaciklin. Oba spoja su J krajnji produkti metabolizma arahidonske kiseline.

Arahidonska kiselina je prekursor svih klasa prostaglandina (PG). Sinteza arahidonske kiseline u organizmu se odvija iz fosfolipida pod dejstvom fosfolipaze. Glavni izvor arahidonske kiseline su nezasićene masne kiseline koje ulaze u organizam hranom. Transformacija arahidonske kiseline u tijelu odvija se pod djelovanjem 2 enzima: lipoksigenaze i ciklooksigenaze. Djelovanjem ciklooksigenaze iz arahidonske kiseline nastaju ciklički endoperoksidi PGG2 i H2, koji se potom pretvaraju u tromboksan A2 i prostaciklin, PGD2, E 2, F 2 a / tromboksan A2, koji nastaje pod djelovanjem enzima tromboksan sintetaze, nestabilno jedinjenje (t1/2 je oko 30 s), brzo se pretvara u stabilan proizvod tromboksana B2. Tromboksan A2 nastaje u trombocitima i oslobađa se u krvotok tokom reakcije oslobađanja, orgkL ustanovljeno je da se male količine tromboksana A2> formiraju u endotelu unutrašnje obloge aorte, kao i u fibroblastima plućnog tkiva, mikrozomima šarenice, u perfuziranom bubregu, umbilikalna arterija, posteljica; formira se u malim količinama u gotovo svim ljudskim sudovima. Tromboksan A 2 je snažan proagregant i vazokonstriktor.

PROSTAGLANDINI

Prostaglandini se formiraju iz nezasićenih masnih kiselina. Broj nezasićenih veza u molekulu prostaglandina označen je brojem u donjem desnom uglu imena: PG^PG2, PG3. Također se dijele na grupe: A - nezasićeni ketoni, E - oksiketoni, F - 1,3-dioli.

Biosinteza prostaglandina počinje cijepanjem arahidonske kiseline od membranskog fosfolipida ili diacil-glicerola. Ovu reakciju katalizira fosfolipaza A2, monoacilglicerol lipaza ili triglicerid lipaza.

Ciklooksigenaza, uz učešće O2, pretvara arahidonsku kiselinu u endoperoksid, iz kojeg se formira čitava porodica prostaglandina (slika 3.11).

Endoperoksidi koji nastaju tokom biosinteze prostaglandina imaju visoku biološku aktivnost u in vitro eksperimentima, ali jedva utiču na ćelije in vivo, jer su vrlo nestabilni - njihov poluživot je kraći od 1 s. Kompleks prostaglandin sintetaze je multienzimski sistem koji funkcioniše na membranama endoplazmatskog retikuluma. Nastali prostaglandini prodiru u plazma membranu ćelije. Mogu napustiti ćeliju i kroz međućelijski prostor se prenijeti u susjedne stanice ili prodrijeti u krv i limfu.

Ograničavajući korak u biosintezi prostaglandina je oslobađanje arahidonske kiseline, što se događa kada se Ca 2+ ili cAMP joni povećaju u ćelijskoj citoplazmi. Zahvaljujući tome, svi hormoni i neurotransmiteri koji aktiviraju adenilat ciklazu ili povećavaju koncentraciju Ca 2+ u ćeliji mogu stimulirati sintezu prostaglandina. Drugi razlog za stvaranje prostaglandina pod uticajem mnogih hormona i faktora rasta je taj što ove biološki aktivne supstance stimulišu stvaranje diacilglicerola, izvora arahidonske kiseline.

Prostaglandini grupe E mogu aktivirati adenilat ciklazu, a F - povećati permeabilnost membrane za Ca 2+. Pošto cAMP i Ca 2+ stimulišu sintezu prostaglandina, u sintezi ovih specifičnih regulatora uspostavlja se pozitivna povratna sprega.

U mnogim tkivima kortizol inhibira oslobađanje arahidonske kiseline, čime inhibira stvaranje prostaglandina. To je ono što se obično koristi da se objasni protuupalni učinak glukokortikoida. Prostaglandin Ei je moćan pirogen. Suzbijanje sinteze ovog prostaglandina objašnjava terapeutski učinak aspirina, koji inhibira ciklooksigenazu, uzrokujući njegovu acetilaciju.

Poluživot prostaglandina je 1-20 s. Kod ljudi i većine sisara, glavni put inaktivacije prostaglandina je oksidacija 15-hidroksi grupe u odgovarajući keton. Ovu reakciju katalizira 15-hidroksi-prostaglandin dehidrogenaza, enzim koji se nalazi u gotovo svim tkivima, ali u najveći broj nalazi u plućima. Oksidacija OH grupe na poziciji 15 dovodi do inaktivacije molekule, pa je krv koja prolazi kroz pluća potpuno lišena biološki aktivnih prostaglandina.

Dalja degradacija prostaglandina nastaje redukcijom dvostruke veze (na poziciji 13-14), p-oksidacijom COOH-kraja i kooksidacijom CH3-kraja molekula. Nakon toga nastaje 16-ugljična dikarboksilna kiselina koja se izlučuje iz tijela.

Prostaciklin nastaje u vaskularnim endotelnim ćelijama pod dejstvom enzima prostaciklin sintetaze. 1\/2 je 2-3 minute. Prostaciklin ima nekoliko stabilnih metabolita, od kojih je glavni 6-KeToPGFi a. Vjeruje se da njegov sadržaj odražava sadržaj prostaciklina u krvnoj plazmi. Prostaciklin je snažan sistemski vazodilatator i antiagregacijski agens. Potonje je posljedica aktivacije mehanizma adenilat ciklaze u membrani trombocita, što dovodi do povećanja sadržaja cAMP u trombocitima, smanjenja slobodnog citoplazmatskog kalcija i smanjenja sposobnosti agregacije trombocita. Prostaciklin je supstanca koja se formira in situ. Impuls za stvaranje prostaciklina od strane endotelnih ćelija može biti oštećenje integriteta endotela, kao i pojava trombina u krvotoku. Kada se trombociti prianjaju na mjesto oštećene žile, iz njih se oslobađa tromboksan, a istovremeno se iz endotelnih stanica oslobađa prostaciklin, ograničavajući ili sprječavajući proces stvaranja tromba.

Poznato je da serozne membrane, uključujući perikard, formiraju supstance slične prostaciklinu, a prostaciklin sadržan u perikardijalnoj tečnosti može uticati na koronarni protok krvi. S godinama, s razvojem ateroskleroze, smanjuje se sinteza prostaciklina vaskularnim zidom.

THROMBOXANE

Pojavom Moncada i Vaneovih studija o metabolitima arahidonske kiseline, početkom 70-ih godina počinje period aktivnog proučavanja uloge tromboksana i prostaciklina u patogenezi koronarnog spazma i tromboze. Krajem 1970-ih i 1980-ih, objavljena je serija studija koje su ispitivale ulogu neravnoteže u odnosu tromboksana/prostaciklina u patogenezi koronarne tromboze i spazma. Rezultati su pokazali da se kod pacijenata sa anginom pektoris tokom ishemije miokarda uzrokovane atrijalnom stimulacijom povećava sadržaj tromboksana B 2 u krvi koja teče direktno iz miokarda. Osim toga, pokazalo se da u odsustvu razlika u zdravlju u mirovanju | u sadržaju tromboksana i 6-KeToPGFi a u odgovoru na fizičku aktivnost, pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću razlikuju se od zdravih ljudi po prevlasti oslobađanja tromboksana i smanjenju oslobađanja prostaciklina. Ovi podaci su omogućili grupi istraživača na čelu sa Mehtom da pretpostavi ulogu neravnoteže u omjeru tromboksana/prostaciklina u promjenama vaskularnog tonusa i nastanku ishemije miokarda. Kasnije su se pojavili podaci o povećanju sadržaja tromboksana u krvi koja teče direktno iz miokarda (iz koronarnog sinusa) kod pacijenata sa nestabilnom anginom (Hirsch et al., 1981) i tokom indukovane ishemije miokarda (Levy et al., 1980). Postojalo je veliko interesovanje za rad Mehte i dr. (1984), Robertson et al. (1981, 1983), koji je pokazao povećanje sadržaja tromboksana B 2 u krvi koronarnog sinusa tokom spontanih napada kod pacijenata sa vazospastičnim oblikom angine." Prema autorima, utvrđeno je povećanje sadržaja tromboksana. koronarnog tonusa i doprinijelo nastanku i pogoršanju ishemije.Postojala je hipoteza da nastanak napada vazospastične angine može biti povezan s aktivacijom trombocita, oslobađanjem tromboksana i brzim stvaranjem trombocitnog tromba na mjestu spazma koronarne arterije. Međutim, naknadne studije provedene na pacijentima sa spontanom ishemijom miokarda i vađenjem krvi iz koronarnog sinusa nekoliko minuta prije početka 1 napada angine su pokazale da je povećanje koncentracije* tromboksana u vrijeme napada sekundarno zbog spazma i ishemija miokarda, a osim toga, inhibicija sinteze tromboksana aspirinom i indometacinom nije smanjila učestalost ishemijskih epizoda kod pacijenata sa vazospastičnom anginom.

Leukotrieni su posrednici alergijskih i upalnih procesa. Leukociti su jedan od glavnih izvora leukotriena. Tijekom oksidativnog metabolizma AA pod djelovanjem enzima 5-lipoksigenaze nastaje nestabilno jedinjenje - leukotrien A. Ovaj intermedijer je supstrat za dva različita enzima: leukotrien A hidrolazu i leukotrien C4 sintazu, što dovodi do LTB4 i LTC. Nadalje, pod djelovanjem glutaminil transferaze, LTC4 se pretvara u leukotrien LTD. Leukotrien LTD4 se zatim konvertuje pomoću peptidaze u leukotrien LTE. Leukotrieni se mogu podijeliti u dvije klase u zavisnosti od njihove hemijske strukture i biološke aktivnosti

Leukotrieni nastaju kao rezultat oksidativnog metabolizma arahidonske kiseline djelovanjem 5-lipoksigenaze (EC 1.13.11.34), što dovodi do nestabilnog leukotriena A 4 koji sadrži alilni epoksid.

Ovaj leukotrien intermedijer služi kao supstrat za dva različita specifična enzima: leukotrien A 4 hidrolazu i leukotrien C 4 sintazu, koji katalizuju stvaranje leukotriena B 4 i cisteinil leukotriena.

Naziv “leukotrieni” odražava njihovo porijeklo iz ćelija (leukociti su jedan od glavnih izvora), kao i prisustvo sistema triena u strukturi [Samuelsson, B., Borgeat, P., ea., 1979].

Leukotrieni se mogu podijeliti u dvije klase ovisno o njihovoj hemijskoj strukturi i biološkoj aktivnosti:

a) cisteinil-leukotrieni, odnosno leukotrien C4, leukotrien D4 i leukotrien E4, koji sadrže različite aminokiselinske ostatke, i

b) leukotrien B4 - dihidroksi kiselina

Leukotrieni C4 i D4 su aktivni kontraktilni agensi glatkih mišića respiratornog trakta i krvnih žila, osim toga, mogu uzrokovati izlučivanje sluzi i pojačati izlučivanje plazme direktnim djelovanjem na endotelne stanice.

S druge strane, leukotrien B4 je poznat kao aktivni hemokinetički i hemotaktilni agens. Brojni objavljeni podaci ističu potencijalnu ulogu leukotriena u upalnim procesima karakterističnim za astmu i druga patološka stanja. Ovi aktivni lipidni bioefektori se sintetiziraju tijekom upalnih reakcija i njihova farmakološka modulacija može se značajno promijeniti. kliničku sliku povezane s različitim upalnim patologijama.

Sinteza leukotriena uglavnom se javlja tokom alergijskih reakcija neposrednog tipa i počinje nakon vezivanja antigena za IgE fiksiran na površini ovih ćelija. U ovom slučaju, slobodna arahidonska kiselina se konvertuje pomoću 5-lipoksigenaze u leukotrien A4, iz kojeg se zatim formira leukotrien B4. Kada je leukotrien B4 konjugiran sa glutationom, nastaje leukotrien C4. Nakon toga, leukotrien C4 se pretvara u leukotrien D4, iz kojeg se, zauzvrat, formira leukotrien E4 (slika 2.3).

Leukotrien B4 je prvi stabilan proizvod lipoksigenaznog puta metabolizma arahidonske kiseline. Proizvode ga mastociti, bazofili, neutrofili, limfociti i monociti. Glavni je faktor u aktivaciji i hemotaksiji leukocita kod neposrednih alergijskih reakcija.

Leukotrieni C4, D4 i E4 su se ranije zajednički nazivali "sporo reagujućim supstancama anafilakse" jer njihovo oslobađanje dovodi do polako rastuće uporne kontrakcije glatkih mišića bronha i gastrointestinalnog trakta. Udisanje leukotriena C4, D4 i E4, kao i udisanje histamina, dovodi do bronhospazma. Međutim, leukotrieni izazivaju ovaj efekat u 1000 puta nižim koncentracijama. Za razliku od histamina, koji prvenstveno djeluje na male bronhije, leukotrieni djeluju i na velike bronhije. Leukotrieni C4, D4 i E4 stimulišu kontrakciju glatkih mišića bronhija, izlučivanje sluzi i povećavaju vaskularnu permeabilnost.

Biološko djelovanje Cys-LT se odvija preko specifičnih membranskih receptora. Cys-LT1 receptor i Cys-LT2 receptor su farmakološki okarakterisani (pregledano u [Metters, K.M. 1995]).

Antagonisti receptora razvijeni na osnovu strukture LTD4 prvenstveno blokiraju efekte posredovane Cys-LT1 receptorom, koji je, čini se, odgovoran za kontrakciju izolovanih ljudskih bronha.

Vjeruje se da je aktivacija Cys-LT#1 receptora povezana s dvije vrste G proteina (osjetljivim i neosjetljivim na djelovanje pertusis toksina) i uzrokuje mobilizaciju intracelularnog kalcija na različite načine [Chan, C.C., Ecclestone, P. , ea., 1994, Howard, S., Chan-Yeung, M., ea., 1992].

/ / / / LEUKOTRIENES(LT), derivati ​​polienske kiseline koji sadrže tri konjugirane dvostruke veze u molekulu, kao i (zajedno sa ostalim supstituentima) hidroksi grupu na poziciji 5 ili epoksi grupu na poziciji 5,6; obavljaju prirodne funkcije. bioregulatori. Poznato je 6 vrsta leukotrieni- A, B, C, D, E i F (vidi redove I-III, Glu - ostatak glutaminske kiseline, Gly - glicin).

Unutar svake vrste postoje tri serije leukotrieni, koji se razlikuju po broju dvostrukih veza (označenih brojevima 3,4, 5 ili 6 u indeksu - ovisno o broju dvostrukih veza). Većina leukotrieni- nestabilna jedinjenja, i po pravilu se mogu okarakterisati samo kao derivati. Dakle, za metil ester LTA 4 t.p. leukotrieni 28-32 °C, [a] D 20 -27° (heksan). Sve leukotrieni imaju karakterističan UV spektar sa tri maksimuma apsorpcije, na primjer za spektar LTB 4 u metanolu l max 260 (e 3.8.10 4), 270,5 (e 5.0.10 4) i 281 nm (e 3.9.10 4), za LTC 4 l max 270 (e 3.2.10 4), 280 (s 4.0.10 4) i 290 nm (e 3.1.10 4) Strukturni izomeri pronađeni u tijelu životinja leukotrieni- takozvani lipotrieni (vidi, na primjer, oblik IV). Za razliku od leukotrieni sadrže hidroksi grupu na poziciji 15 ili epoksi grupu na pozicijama 14, 15. Fundamentalno nova klasa metabolita srodnih eikozapolienskih kiselina leukotrieni, - lipoksini koji imaju 4 konjugirane dvostruke veze i 3 hidroksi grupe (V-VI) u molekulu. Sadrži sumpor (peptid) leukotrieni(LTC 4, itd.) se formiraju u vremenima leukotrieni normalne i transformisane ćelije sisara (leukociti, monociti, makrofagi, bazofili pacova, pacijenti sa leukemijom, itd.). Rasprostranjenije leukotrieni tipovi A i B. Ne nalaze se samo u životinjama, već iu nekim biljkama, kao što je krompir. leukotrieni ne akumuliraju se u tkivima, već se sintetiziraju kao odgovor na određene podražaje. Oni su uključeni u upalu. reakcije i posrednici su anafilaksije (neposredne alergijske reakcije koja se razvija kao odgovor na prisustvo alergena). Za peptide leukotrieni tipičniji je miotropni efekat (kontrakcija glatkih mišića gastrointestinalnog trakta, bronhija, plućnog parenhima, krvnih sudova). LTB 4 ispoljava izražen leukotropni efekat – izaziva agregaciju, hemotaksiju (usmereno kretanje) i hemokinezu (povećana pokretljivost) leukocita – i aktivni je jonofor za Ca 2+. Utvrđeno je da u nizu slučajeva fizio leukotrieni akcija leukotrieni posredovano njihovom interakcijom sa specifičnim. receptori. Lipoksini stimulišu hemotaksu leukocita i agregaciju trombocita. Biosinteza leukotrieni, lipotrieni i lipoksini se izvode kroz praznine. reaktivni hidroperoksidi (odnosno preko 5- ili 15-hidroperoksieikozapolienske kiseline i 5,15-dihidroperoksieikosapolienske kiseline), koji nastaju kao rezultat oksidacije eikozapolienske kiseline uz učešće 5- i (i) 15-lilooksigena. Monohidroperoksieikozapolienske kiseline se dalje pretvaraju u nestabilni epoksid tipa A, iz kojeg leukotrieni druge vrste. Basic katabolički put leukotrieni- njihova w-oksidacija sa stvaranjem 20-hidroksi- i 20-nor-19-karboksi derivata. U laboratoriju. uslovima leukotrieni dobiveni iz polienskih kiselina pomoću enzimskih reakcija ili sintetizirani pomoću Wittigove reakcije, provodeći kondenzaciju ugljikovodika i fragmenata koji sadrže karboksil. Za količine. definicije leukotrieni Obično se koriste tečna hromatografija visokih performansi i radioimuni test (koriste se radioaktivno obeleženi antigeni). Zbog važne uloge leukotrieni U patogenezi bolesti poput bronhijalne astme provodi se intenzivna potraga za lijekovima. Vjenčani blokiraju biosintezu leukotrieni ili njihovih receptora. Lit.: Budnitskaya E, V., "Napredak u biološkoj hemiji", 1985, v. 26, str. 269-77; Evstigneeva R.P.. Myagkova G.I.. "Napredak u hemiji". 1986. t. 55. v. 5. str. 843-78; Savremeni pravci organske sinteze, trans. sa engleskog leukotrieni, M.. 1986, str. 12-28; Leukotrieni i drugi proizvodi lipoksigenaze, ur. P. Samuelsson, R. Paoletti, N. Y.. 1982; Schewc T., Rapoport S. M., Kuhn H., u: Napredak u enzimologiji i srodnim područjima molekularne biologije, v. 58. 1986, str. 191-272; Kuhn H., "Europ. J. Biochem." 1987, v. 169, broj 3, str. 593-601. V. V. Bezuglov. V. 3. Lankin.

Predavanje 4. Biološki aktivni peptidi i srčani hormoni.

4.1.Kinin-kalikrein sistem. Sinteza, razgradnja, mehanizam djelovanja kinina na krvne sudove.

4.2.Renin-angiotenzin sistem. Sinteza, razgradnja, mehanizam djelovanja angiotenzina II na krvne sudove.

4.3.0 Opće karakteristike srčanih hormona.

Struktura i nomenklatura kinina i drugih komponenti kalikrein-kinin sistema (KKS)

Termin "kinini" odnosi se na grupu neurovazoaktivnih polipeptida koji sadrže linearni nonapeptid BC kao minimalnu strukturnu jedinicu. Budući da se kinini praktički nikada ne nalaze u slobodnom stanju u tijelu čovjeka i sisara (osim urina), već se formiraju u krvi i tkivima iz neaktivnih prekursora, ovi peptidi, kao i enzimi koji ih formiraju i uništavaju, spajaju se u KKS (Erdos, 1976).

BA se formira od pet aminokiselina koje imaju L konfiguraciju: serin, glicin, fenilalanin, prolin i arginin (apr). Karakteristična karakteristika BC je prisustvo Apr ostataka na N- i C-kraju polipeptidnog lanca, koji mu daju svojstva baze (izoelektrična tačka je na pH 10,0). Prisustvo tri prolinska ostatka određuje neobično krutu konformaciju molekule enzima BA i odsustvo α-helikalne konfiguracije. Istraživanje konformacionog stanja BA u rastvorima pokazalo je da u pH opsegu 2-8 BA ima cikličku konformaciju zbog jonogenih grupa (1. i 9. aprila) koje se nalaze na suprotnim krajevima molekula.

Da bi se biološka aktivnost BA manifestirala, potrebno je imati dva terminalna ostatka Apr, uključujući slobodne gvanidinske grupe, čija zamjena, na primjer, nitro grupama, smanjuje aktivnost BA za 100 puta.

Zajedno sa BA i kalidinom (koji je 10-člani polipeptid koji sadrži dodatnu lizinsku grupu, Lys-BK), iz krvne plazme je izolovan metionil-lizil-bradikinin (Met-Lys-BK), formiran od 11 aminokiselina. sisari. Biološku aktivnost ima i oktapeptid des-Arg 9-BA, koji pod određenim uslovima nastaje u ljudskom i životinjskom telu iz BA.

Postoji i niz supstanci sa peptidnom strukturom izolovanih od vodozemaca, insekata i mekušaca (fizalemin i dr.), koje se po prirodi svog biološkog djelovanja klasificiraju kao kinini („pahikinini“).

Prema KKS nomenklaturi (Webster, 1966), supstrati od kojih se formiraju kinini nazivaju se kininogeni, enzimi koji formiraju kinine kininogenaze (kalikreini), a prekursori prekalikreini. Enzimi koji uništavaju kinine nazivaju se kininaze.

Kinin metabolizam

U tijelu čovjeka i sisara kinini se formiraju od neaktivnih prekursora - kininogena, koji se nalaze u krvnoj plazmi, limfi, intersticijskoj tekućini i tkivima. Kininogeni, koji su kiseli glikoproteini, postoje u dva oblika: a) kininogen niske molekularne težine (LMK) i b) kininogen visoke molekularne težine (HMK). NMK je glavni izvor kinina u tkivima; njegov mol m je oko 70.000 (kod ljudi). VMC je uglavnom prisutan u krvnoj plazmi, gdje se iz njega formiraju kinini; njegov mol m je 120.000 (po osobi).

Glavna razlika između NMC i VMC je odsustvo prvog velikog fragmenta polipeptidnog lanca (“histidin-bogat peptid”), koji je neophodan da VMC izvrši svoju prokoagulantnu aktivnost.

Formiranje kinina (BK, Lys-BK) nastaje interakcijom kininogena sa aktiviranim enzimima koji formiraju kinin - kalikreinima. U fiziološkim uslovima, reakcije formiranja kinina se odvijaju striktno međusobno i obezbeđuju generalizovano ili lokalno formiranje kinina u određenim i vrlo malim količinama (normalno, koncentracija kinina u krvnoj plazmi je 0,01-3,0 ng/ml): Uska specifičnost supstrata kalikreini određuju njihovu interakciju sa odgovarajućim supstratima, dok kalikreini u plazmi (E.F.3.21.34) pokazuju visok afinitet za ICH, a kalikreini tkiva (E.F.3.21.35) za NMC.

Aktivnost KKC, koji svoje funkcije ostvaruje stvaranjem kinina, regulirana je, s jedne strane, složenim mehanizmom prirodnih inhibitora kalikreina, as druge strane djelovanjem enzima koji inaktiviraju kinin - kininaze. Endogeni inhibitori kalikreina koji se nalaze u krvi i tkivima ljudi i životinja značajno se razlikuju kako po strukturi tako i po specifičnosti djelovanja.

Nalazi se u krvnoj plazmi tri inhibitora kalikreina: C1-in-aktivator i kompleks 2-makroglobulina i antitrombina III sa heparinom.

Drugi važan mehanizam koji reguliše rad KKC je inaktivacija kinina enzimima koji razgrađuju kinin. Najvažnije u procesima inaktivacije kinina su kininaze koje uništavaju peptidne veze na karboksilnom kraju BA i Lys-BA (kalidin) molekula. Među njima, zauzvrat, dva metaloenzima igraju važnu ulogu - kininaze I i II, koji imaju neka slična svojstva, ali različitu lokalizaciju u tijelu i različite točke djelovanja u molekuli kinina.

Kininaza I, ili karboksipeptidaza N (E.F.3.4.12.7), je egzopeptidaza koja cijepa C-terminalni Apr ostatak od BA i Lys-BA molekula, što rezultira stvaranjem des-Arg 9 -BA i des-Arg 10 -Lys-BA - dva metabolit kinina s potencijalnom biološkom aktivnošću. Kininaza I je velika vjeverica sa molom m. oko 280 000, aktivan ne samo protiv kinina, već i protiv C3 anafilatoksina i drugih peptida koji imaju Apr i Lys ostatke na karboksilnom kraju molekula. Enzim je osjetljiv na pH okoline. U kiseloj sredini (pH 2-3) nepovratno se inaktivira; u puferskim rastvorima, maksimum njegove aktivnosti se javlja pri pH 7-7,5.

Još jedan vodeći enzim koji razgrađuje kinin, koji također inaktivira kinine na karboksilnom kraju molekula, je kininaza II(K.F.3.4.15.1). Ovaj enzim također se nazivaju dipeptidil-karboksipeptidaza (DCP) i karboksikatepsin, odcjepljuje fragment dipeptida Fen 8 -Apr 9 od molekula BA i tako potpuno inaktivira ovaj peptid. Za razliku od kininaze I koja cirkulira u krvi, kininaza II je enzim vezan za membranu i lokaliziran je na membranama endotelnih stanica koje oblažu unutarnju površinu krvnih žila. S tim u vezi, posebno visoke koncentracije ovog enzima nalaze se u organima sa obilnom vaskularizacijom: u plućima, bubrezima, itd. Karakteristična karakteristika kininaze II (DKP) je sposobnost da hidrolizira drugu peptidnu vezu na karboksilnom kraju molekula. brojnih peptida, uključujući kinine. Zahvaljujući ovom svojstvu, enzim cijepa dipeptidne fragmente od molekula ne samo BC, već i angiotenzina I, Leu- i Met-enkefalina.

Brza inaktivacija BC i Lys-BC kininazama I i II određuje kratkoročno djelovanje kinina u tijelu. Poluživot BC i Lys-BC u krvi pasa je 0,27 i 0,32 minuta, respektivno. Slični podaci dobiveni su u eksperimentima na mačkama. Veliki dio inaktivacije kinina događa se u plućima. Od 80 do 90% biološke aktivnosti BK eliminiše se u roku od nekoliko sekundi od njegovog prolaska kroz krvne sudove plućne cirkulacije.

Od posebnog interesa i sa teorijske i sa praktične tačke gledišta su podaci o identitet enzima kininaze II (KIP) koji konvertuje angiotenzin I, koji katalizira konverziju biološki neaktivnog angiotenzina I u aktivni presorski oktapeptidangiotenzin II. Dakle, DKP je ključni enzim koji reguliše aktivnost dva neurohumoralna sistema organizma - KKS i renin-angiotenzin (RAS) (V.N. Orekhovich et al., 1984).

Značajno manji doprinos inaktivaciji kinina od kininaza I i II daju drugi enzimi koji razgrađuju kinin: karboksipeptidaza B i kimotripsin, endopeptidaza izolirana iz mozga kunića, aminopeptidaza krvne plazme. Štaviše, potonji enzim odcjepljuje Lys 1 u molekulu Lys-BA (kalidin) i dipeptid Arg"-Pro 2 u molekulu Met-Lys-BA, ali ne djeluje na vezu AprMlpo 2 u molekulu BA.

S obzirom na metabolizam kinina općenito, treba napomenuti da su ovi polipeptidi prisutni u krvi i tkivima u vrlo niskim koncentracijama, što je rezultat ravnoteže uočene između višestepenih procesa njihovog formiranja i inaktivacije. Unutarnji i vanjski faktori koji pokreću kaskadu enzimskih reakcija stvaranja kinina aktivacijom kalikreina u krvnoj plazmi ili tkivnih kalikreina uzrokuju stvaranje kinina čija se koncentracija u krvi i tkivima regulira vrlo djelotvornim mehanizmima endogenih inhibitora kalikreina i kininaze, koje brzo i potpuno inaktiviraju ove peptide. Dakle, samoregulacija aktivnosti KKC se vrši enzimskim mehanizmima.

Efekti kinina

Kardiovaskularni sistem

Kada se daju intravaskularno (intravenski ili intraarterijski), kinini izazivaju kratkotrajno smanjenje sistemskog krvnog pritiska, povećanje brzine lokalnog i opšteg krvotoka, šire krvne sudove (uglavnom arteriole), smanjuju periferni otpor, povećavaju venski tonus, učestalost i jačine srčanih kontrakcija, povećavaju mikrovaskularnu permeabilnost i mijenjaju mikrocirkulaciju.

Smanjenje krvnog tlaka uzrokovano BC i drugim kininima opaženo je i kod ljudi i kod različitih vrsta laboratorijskih životinja, pa se zato kinini nazivaju “hipotenzivni peptidi”. Granična doza BC koja uzrokuje smanjenje krvnog tlaka je 0,02-4 mcg/kg. Kunići i psi su najosjetljiviji u tom pogledu. Hipotenzivni učinak BC ovisi o dozi, a njegova težina ovisi o načinu primjene - arterijskom ili venskom.

Mehanizam hipotenzivnog dejstva kinina treba da uzme u obzir smanjenje perifernog otpora, kao i preraspodelu protoka krvi (u srcu, bubrezima, jetri, mišićima, crevima, itd.) i promene u cirkulaciji krvi u mikrovaskularnom sistemu. .

Jedno od značajnih svojstava kinina je njihov uticaj na mikrocirkulaciju. Analiza mikrocirkulacijskog djelovanja kinina pokazuje da njihova intravaskularna ili intradermalna primjena uzrokuje brzo širenje arteriola i povećanje tlaka u kapilarama i venulama. Istovremeno, zbog strukturnih karakteristika stijenke mikrožilnog sustava, uočava se smanjenje endotelnih stanica koje oblažu njihovu unutarnju površinu i proširenje interendotelnih praznina („zaokruživanje“ stanica).

Dakle, u koncentracijama većim od fizioloških, kinini stvaraju uvjete koji pospješuju oslobađanje tekućeg dijela krvi s tvarima otopljenim u njoj, uključujući proteine, u ekstravazalni prostor. Istjecanje tekućine iz krvi u tkivo dovodi do stvaranja edema, koji se opaža u patološkim stanjima.

Organi glatkih mišića

Druga tačka djelovanja BC, Lys-BC i drugih kinina u tijelu je ekstravaskularni glatki mišić. BC i Lys-BC (kalidin) uzrokuju karakteristično sporo (za razliku od ACh, histamina ili serotonina, koji uzrokuju brzo povećanje tonusa glatkih mišića) kontrakciju ili opuštanje različitih izolovanih test objekata: materice štakora, ileuma zamorca, jejunuma i ileuma, dvanaestopalačnom crevu i debelom crevu pacova itd. Indikovani efekti kinina nastaju počevši od koncentracije od 1-10 -10 -1-10 -9 g/ml. Navedeni izolirani organi su visoko osjetljivi test objekti na djelovanje BC i Lys-BC i imaju široku primjenu u farmakološkim eksperimentima, kao i za kvantitativno određivanje kinina.

Zbog činjenice da materica štakora i tanko crijevo zamoraca reagiraju i na niz drugih agonista - ACh, histamin, serotonin, prostaglandine (PG), za provođenje gore navedenih određivanja, mačji ileum se koristi kao test objekta, koji se odlikuje većom osjetljivošću i selektivnošću na djelovanje kinina.

Neki organi, kao što je duodenum štakora, reaguju na stimulaciju BC relaksacijom. Kod intaktnih životinja dejstvo kinina na ekstravazalne glatke mišiće je po pravilu manje izraženo nego u uslovima izolacije organa glatkih mišića od tela. Izuzetak je bronhokonstriktorna reakcija, koja se razvija u zamoraca nakon intravenske primjene BC u dozama od 5-25 mcg/kg.

Periferni nervni sistem

Važno svojstvo kinina je sposobnost da izazove bol kod ljudi i životinja kada se daju različitim putevima. U isto vrijeme, doze BC koje izazivaju bol su mnogo puta manje od ekviefikasnih algetičkih doza ACh i histamina.

U relativno visokim koncentracijama (210 ~ 5 -510 ~ 5 g/l), BC izaziva iritaciju završetaka perifernih aferentnih nerava, reakciju bola i povećanje krvnog pritiska kod neanesteziranih životinja. U 1000-5000 puta nižim koncentracijama, BC senzibilizira nervne završetke na bolno djelovanje K+. Zanimljivo je napomenuti da se preliminarnom senzibilizacijom CD-a granične koncentracije K+ potrebne za bolnu ekscitaciju aferentnih vlakana smanjuju na vrijednosti ​​određene na mjestu upale.

Kod neanesteziranih životinja, intravenska ili intradermalna primjena BC praćena je aferentnim impulsima, vokalizacijom, motoričkim reakcijama i refleksnim porastom krvnog tlaka karakterističnim za bolnu stimulaciju.

centralnog nervnog sistema

Komponente KKS (posebno enzimi koji formiraju i kinin razgrađuju), kao i jedinjenja slična BA, pronađeni su u mozgu pacova i zečeva. Intraventrikularna primjena BC kod mačaka izazvala je poremećaje hoda i motoričke koordinacije, vokalizacije, pojačanog disanja i midrijaze. Kada se primijeni u lateralne ventrikule mozga kod miševa, BC u dozi od 8 mg na 20 g tjelesne težine nakratko je povećao motoričku aktivnost, nakon čega je nastupio stuporozno stanje. U ovim eksperimentima, BC je smanjio granične doze korazola, strihnina i električne stimulacije potrebne za izazivanje konvulzivne reakcije.

Stimulirajuća komponenta je povezana s djelovanjem samog BC-a, dok je inhibitornu fazu uzrokovane fragmentima njegove molekule nastale kao rezultat uništavanja kinina moždanim kininazama.

CCS funkcioniše u bliskoj interakciji sa nizom drugih neurohumoralnih sistema u telu; ova interakcija se dešava i na biohemijskom i na fiziološkom nivou.

Postoje bliske veze između reakcija koje osiguravaju stvaranje kinina u krvnoj plazmi i reakcija hemokoagulacije. U ovim reakcijama učestvuju četiri uobičajene komponente: faktori XII i XI sistema zgrušavanja krvi, prekal-likreini i VMC. U prisustvu negativno nabijene površine, faktor XII aktivira prekalikreine u kalikrein, koji zauzvrat aktivira faktor XII u faktor XHa (Hageman faktor). Faktor -Xa tada aktivira prekalikrein i faktor XI, efikasnije od faktora XII. VMC značajno ubrzava i pojačava reakcije aktivacije faktora XII i prekalikreina u prisustvu negativno nabijene površine zbog interakcije lakih lanaca uključenih u njegov sastav s njim. Aktivatori ovih reakcija nisu samo kaolin, već i razni sulfatirani polisaharidi (amilaza sulfat, dekstran sulfat, celuloza sulfat itd.). U tijelu postoji bliska interakcija između sistema koagulacije krvi i CCS, što je očigledno vrlo važno za povezivanje fluidnosti krvi sa vaskularnim tonusom i propusnošću. Ovi odnosi su šematski prikazani na Sl. 19.

Postoji vrlo bliska interakcija između CCS krvne plazme i bubrega i RAS. KKC i RAS bubrega funkcionišu gotovo kao jedan sistem zbog ključne uloge koju igra kininaza II (DKP, angiotenzin 1-konvertujući enzim) u metabolizmu kinina i angiotenzina I. Obje reakcije koje katalizira ovaj enzim su inaktivacija KK i konverzija niskoaktivnog angiotenzina I angiotenzina II, koji ima visoku biološku aktivnost, reguliše nivo krvnog pritiska, kao i ravnotežu elektrolita i vode u organizmu. Fiziološki, CCS i RAS su antagonisti i imaju višesmjerni učinak na vaskularni tonus i krvni tlak, kao i na funkcije bubrega i drugih organa.

Neki od bioloških efekata kinina se ostvaruju kroz aktivaciju biosinteze PG. Poznato je da endogeni peptidi povećavaju proizvodnju PG; U tom smislu, BC zauzima vodeću poziciju. U eksperimentima na izoliranim plućima kunića i bubrezima pasa, kao i na cijelim životinjama, BA je promovirao stvaranje PG, uključujući prostaciklin i tromboksane. Inhibitori biosinteze PG - nesteroidni antiinflamatorni lekovi (acetilsalicilna kiselina, indometacin) smanjili su indicirani efekat BC. Zanimljivo je da indometacin smanjuje i skraćuje dbpresorski efekat CD-a kod pacova.

Mehanizam utjecaja kinina na stvaranje PG je njihova stimulacija enzima fosfolipaze A2, koji katalizuje pretvaranje fosfolipida stanične membrane u početni produkt metabolizma PG - arahidonsku kiselinu.

Kinini ne samo da pospješuju biosintezu PG, već i učestvuju u njihovom metabolizmu, aktivirajući enzime PGE-9-ketoreduktaze, koji pretvaraju PGE2 u PG?2 alfa. Zauzvrat, PG-ovi mogu stimulirati kininogenezu.

Nedavno se pokazalo da proizvodi lipoksigenaznog puta metabolizma arahidonske kiseline - leukotrieni B4, C4, D4 - smanjuju neke od efekata BK.

Literatura sadrži podatke o interakciji kinina i drugih komponenti KCS sa nekim drugim biogenim sistemima organizma. Dakle, kininaza II (DKP) učestvuje u metabolizmu endogenih opioidnih peptida - enkefalina. BC i des-Arg 9-BC oslobađaju kateholamine iz depoa tkiva u nadbubrežnim žlijezdama i simpatičkim ganglijima. Zauzvrat, kateholamini (adrenalin i norepinefrin), kao i stimulacija simpatičkih živaca, tijekom koje se opaža oslobađanje kateholamina, povećava stvaranje kinina u pozadini smanjenja razine kininogena (eksperimenti na štakorima i psima).

Histamin i serotonin takođe stimulišu kininogenezu. Posebno je pokazano da histamin, kada se daje intraarterijski, povećava količinu BC koja cirkuliše u krvi; Sličan efekat ima oslobađač histamina i serotonina, supstanca 48/80. S druge strane, postoje podaci o dejstvu BC-a na oslobađanje histamina tokom njegove interakcije sa mastocitima (pacovi).

Molekularni mehanizmi djelovanja kinina

Analiza bioloških efekata kinina pokazuje da je većina njih povezana sa promenama tonusa vaskularnih i ekstravaskularnih glatkih mišića. Kao što je gore navedeno, neki glatki mišići reaguju na efekte niske koncentracije kinina kontrakcijom, dok se drugi, naprotiv, opuštaju. Razlike u reakcijama organa koji sadrže elemente glatkih mišića na kinine, njihova različita osjetljivost na djelovanje kinina, kao i prisutnost farmakoloških lijekova koji mogu promijeniti njihovo miotropno djelovanje, poslužili su kao osnova za hipoteze o postojanju specifičnih kininskih receptora. raznih vrsta u tkivima.

Dejstvo kinina na glatke mišiće ostvaruje se kroz dva glavna mehanizma: a) interakcijom sa specifičnim tkivnim receptorima i b) uticajem na aktivnost enzimskih sistema koji katalizuju stvaranje i metabolizam PG.

Poput peptidnih hormona, kinini stupaju u interakciju s određenim negativno nabijenim područjima ćelijskih membrana. Neki od nastalih kompleksa između kinina i membranskih regija (zvani receptori) pokreću lanac funkcionalnih, biohemijskih i biofizičkih reakcija koje dovode do biološkog efekta. Po analogiji sa drugim receptorskim sistemima, može se pretpostaviti da se interakcija kinina sa receptorima sastoji od dve faze: a) vezivanja za receptor (okupacija) i b) funkcionalne promene u molekulu receptora (aktivacija). Ove procese ne izvode nužno iste hemijske grupe molekula peptida.

Postoje najmanje dva različita tipa tkivnih receptora za kinine. Zajedno s receptorima u različitim dijelovima gastrointestinalnog trakta, materice i krvnih žila koji reaguju na BC, Lys-BC i niz njihovih analoga (nazvanih B2 receptori), u aorti kunića pronađeni su receptori koji su visoko osjetljivi na des-Arg 9. -BC - glavni metabolit nastao kao rezultat uticaja kininaze I na BC, nazvan B1 receptori.

Visoka osetljivost receptora aorte kunića otkrivena je ne samo na des-Arg 9-BC, već i na Lys-BC (kalidin). Povećanje afiniteta kinina za B1 receptore uočava se kada se pozitivni naboj (Apr 9) ukloni sa C-terminusa molekule kinina (na primjer, des-Arg 9 -BK) i kada se pozitivni naboj poveća na N-kraj peptida (Lys-BK). Dodatni dokaz u prilog postojanja specifičnih B1 receptora dala su svojstva oktapeptida Leu 8 -des-Arg 9 -BA, koji je snažan kompetitivni antagonist djelovanja kinina na B1 receptore (pA2 = 6,75) i neaktivan protiv B2 receptora.

Lokalizacija receptora za kinine na površini PM efektorskih ćelija takođe je karakteristična za prave peptidne hormone. Na primjer, budući da je kovalentno vezan za polimerni nosač Sepharose, koji nije sposoban da prodre kroz PM, BA u potpunosti pokazuje svoju biološku aktivnost. Studije sprovedene na izolovanim PM miometrijuma i duodenuma pacova pokazale su da za BC i njegove analoge postoje specifična mesta vezivanja na površini PM. Enzimi koji razgrađuju kinin, posebno kininaza II, takođe se mogu vezati za kininske receptore.

Kao što je poznato, postoji određeni slijed intracelularnih reakcija koje se razvijaju kada se posredničke supstance i peptidni hormoni vežu na proteine ​​receptora, što rezultira biološkim efektom (na primjer, promjena tonusa glatkih mišića). Među vodećim međuprocesima koji prate reakciju interakcije peptid-receptor-efekat, treba istaći promjene nivoa cikličkih nukleotida (cAMP i cGMP) i Ca 2+. Kontraktilni odgovori efekgornog organa karakteriziraju se pomakom u omjeru intracelularnog cAMP/cGMP prema povećanju cGMP, a za opuštajuće djelovanje, naprotiv, prema povećanju razine cAMP. BC, kao visoko aktivna miotropna supstanca, također mijenja nivo intracelularnih cikličkih nukleotida. U koncentracijama od 10 -11 -10 -8 M povećava aktivnost adenilat ciklaze u PM frakciji duodenuma štakora, koja relaksacijom reaguje na uticaj ovog peptida.

Sljedeća faza u implementaciji miotropnog efekta kinina nakon promjene nivoa cikličkih nukleotida je promjena koncentracije Ca 2+ u ćeliji. Jonizovani Ca 2+ eliminiše inhibitorni efekat sistema troponin-tropomiozin na kontraktilnu reakciju aktin-miozin-ATP-Mg+. Takođe je dokazana univerzalna uloga cAMP-a kao regulatora transporta Ca 2+ kroz biološke membrane.

BC povećava intracelularnu koncentraciju Ca 2+ i stimuliše Ca 2+ ATPazu. BA stimuliše priliv Ca 2+ u ćeliju, pomerajući odnos cikličkih nukleotida ka povećanju koncentracije cGMP. Zavisnost spazmogene reakcije glatkih mišićnih organa na CD od priliva Ca 2+ iz ekstracelularnog prostora u ćeliju potvrđena je od strane većeg broja autora. Pitanje da li je intracelularno lokalizovan Ca 2+ uključen u odgovor glatkih mišićnih organa na CD nije u potpunosti riješeno.

Farmakološki lijekovi koji utiču na aktivnost CCS

Na osnovu prirode konačnog farmakološkog dejstva, supstance koje utiču na aktivnost KKS se uslovno mogu podeliti na kinin pozitivne (povećavaju stvaranje kinina, pojačavaju njihovo biološko dejstvo i inhibiraju inaktivaciju) i kinin negativne (smanjuju kininogenezu, ubrzavaju uništavanje kinina, blokiranje njihovog djelovanja u tkivima) (G.Ya. Schwartz, 1979).

Među kinin-pozitivnim supstancama su preparati proteolitičkih enzima i, prije svega, glavni enzim koji stvara kinin kalikrein. Preparati koji sadrže kalikrein su ekstrakti različitog stepena prečišćavanja iz pankreasa goveda ili svinja i prodaju se pod nazivima padutin, depo-padutin, depo-kalikrein, andekalin, dolminal D itd. Koriste se za lečenje bolesti praćenih grčevima perifernih krvnih žila (endarteritis, Raynaudova bolest, itd.), kao iu kompleksnoj terapiji početnih faza hipertenzija. Preparati kalikreina našli su primenu u liječenju bolesti povezanih sa poremećenom formacijom i pokretljivošću spermatozoida, muškom neplodnošću, azospermijom itd. Mehanizam aktivacije spermatogeneze i povećane pokretljivosti spermatozoida pod uticajem terapije preparatima kalikreina je nejasan.

Aktivaciju kininogeneze izazivaju i brojni sulfatirani polisaharidi - celulozni sulfat, dekstran sulfat i karagenan. Djelovanje ovih supstanci povezano je s aktivacijom Hagemanovog faktora (faktor zgrušavanja krvi XII), koji je pokretač reakcije kininogeneze u krvnoj plazmi. Kada se uvede u krvotok sulfatirani polisaharidi uzrokuju brzo stvaranje kinina iz kininogena i, ovisno o korištenoj dozi, smanjenje sistemskog krvnog tlaka povezano s pojavom slobodnih kinina u krvi. Sulfatirani polisaharidi se ne koriste u medicini, ali se široko koriste u farmakološkim eksperimentima kao svojevrsni „alati“ za proučavanje različitih aspekata metabolizma kinina i reprodukciju obrazaca aktivacije kininogeneze, upale i nekih drugih patoloških stanja.

Druga grupa tvari koje uzrokuju povećanje stvaranja i aktivnosti kalikreina su mineralokortikoidi. Kod ljudi, pasa i pacova povećano izlučivanje kalikreina putem bubrega uzrokovano je aldosteronom i deoksikortikosteronom. Ovaj efekat razvija se postupno i dostiže maksimum trećeg dana nakon primjene ovih lijekova.

Kininopozitivna svojstva su supstance koje inhibiraju inaktivaciju kinina i povećavaju njihovu koncentraciju u krvi ili tkivima, što dovodi do povećanja i produženja bioloških efekata kinina.

Već 60-ih godina otkrivene su tvari prirodnog i neprirodnog porijekla koje pojačavaju i produžavaju djelovanje kinina tako što inhibiraju enzime koji razgrađuju kinin - kininaze. Među njima su tiolna jedinjenja - cistein, 2,3-dimer-kaptopropanol (BAL), unitiol, D-penicilamin, 2-merkaptoetanol, P-merkaptoetanolamin, dietilditiokarbamat, glutation, disulfiram, itd. tetraoctena kiselina (EDTA), 8-hidroksikinolin, 1,10-fenantrolin, neki derivati ​​fenotiazina, itd. I tiol i ne-tiol kininazni inhibitori su praktični medicinska upotreba nije pronađeno. Koriste se (8-hidroksihinolin, 1,10-fenantrolin) u biohemijskim eksperimentima za inhibiciju kininaza prisutnih u uzorcima i sprečavanje inaktivacije kinina.

Važno za rad na praktična upotreba Inhibitori kininaze uključivali su izolaciju, pročišćavanje i proučavanje svojstava takozvanih “peptida koji potenciraju bradikinin” izolovanih iz otrova zmija Bothrops jararaca Ankistrodon halys bromhoftii.

Među spojevima koji djeluju na kininaze, po aktivnosti i specifičnosti ističe se 0-3-merkapto-2-metil-propanoil-L-pro-lin (šifra SQ 14.225), nazvan kaptopril (sinonimi capoten, lopyrin). Kaptopril ima svojstva karakteristična za inhibitore kininaze: pojačava i produžava depresorske i druge biološke efekte CD-a (slika 20) dok istovremeno smanjuje učinak angiotenzina I. Kaptopril, kada se primjenjuje enteralno i parenteralno, snižava krvni tlak kod životinja s različitim modelima. eksperimentalne hipertenzije. Visoka aktivnost kaptoprila potvrđena je tokom njegovog kliničkog ispitivanja: u dozama od 150-450 mg dnevno ima jasno antihipertenzivno dejstvo.

Do danas nisu otkriveni specifični inhibitori kalikreina, iako su istraživanja u ovoj oblasti dovela do proizvodnje niza derivata benzamidina s relativno visokom aktivnošću. Nespecifični inhibitori kalikreina su jedinjenja različite hemijske strukture: di-izopropiofluorofosfat (DFP), E-aminokaproinska kiselina, protamin sulfat, heksadimetrin bromid, neki nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID) (G.Ya. Schwartz i dr. itd.).

Po pravilu, stepen inhibicije aktivnosti kalikreina od strane NSAIL korelira sa jačinom njihovog antiinflamatornog dejstva i najizraženiji je kod tako efikasnih savremenih lekova ove grupe kao što su ortofen, naproksen i indometacin (slika 21). Aktivnost kalikreina inhibiraju i supstance biljnog i životinjskog porekla: inhibitori iz soje, inhibitori iz krtola krompira, polivalentni inhibitori iz različitih organa goveda. Uprkos nekim razlikama u specifičnosti i snazi, ovi inhibitori smanjuju aktivnost esteraze i kininogenaze većine kalikreina tkiva i plazme.

Jedan od najrasprostranjenijih inhibitora kalikreina u medicini je takozvani Kunitz inhibitor, koji je dio lijekova trasilol, zymofen, contrical, apronitin itd., koji se dobijaju iz pankreasa i parotidnih žlijezda, kao i iz goveđeg pluća. Kunitz inhibitor je jedan od najaktivnijih inhibitora proteinaze; vezuje se za molekule enzima osjetljivih na njega u stehiometrijskim omjerima sa konstantom asocijacije od 10 13 M -1 (za tripsin).

Lijekovi koji sadrže polivalentni inhibitor proteinaze se široko koriste za liječenje akutnog pankreatitisa, pankreasne nekroze i drugih bolesti praćenih autolizom tkiva. Trasilol i contrical se uspješno koriste u kompleksnoj terapiji akutnog infarkta miokarda. Formirajući biološki neaktivne komplekse sa kalikreinima i drugim proteinazama i sprečavajući kinin-formirajuće dejstvo ovih enzima, inhibitori su efikasna sredstva patogenetske terapije bolesti praćenih aktivacijom kininogeneze. Nedostaci svih kompleksnih preparata polivalentnih inhibitora proteaze iz organa goveda su kratkotrajnost djelovanja povezana sa brzom eliminacijom lijeka iz organizma i neefikasnost pri primjeni enteralnim putem.

Važna grupa kinin negativnih lijekova su antagonisti kinina. Ova grupa supstanci, veoma heterogena i hemijski i farmakološki, dugo je privlačila pažnju stručnjaka, budući da se antagonisti različitih biološki aktivnih supstanci (adrenalin i norepinefrin, histamin, serotonin, ACh, itd.) široko koriste kao lekovi.

Neki NSAID-i imaju svojstva anti-bradikinina (anti-BK). Smanjuju spazmogeni učinak kinina i povećanje mikrovaskularne permeabilnosti koje uzrokuju, ali ne mijenjaju njihov depresorski učinak. Većina NSAIL sprječava razvoj bronhospazma CD kod zamoraca. U tom smislu, najaktivniji su acetilsalicilna kiselina i njeni derivati, mefenaminska i flufenaminska kiselina i indometacin.

Anti-BC aktivnost je utvrđena u brojnim lijekovima koji se razlikuju po prirodi svog farmakološkog djelovanja i hemijskoj strukturi (Tabela 17). Tako neki derivati ​​fenotiazina, tioksantena i cikloheptatrienilidena imaju ovu vrstu aktivnosti. Međutim, pokušaji da se utvrdi veza između strukture i anti-CD aktivnosti ovih hemijskih jedinjenja nisu dali pozitivne rezultate.

Među derivatima fenotiazina koji pokazuju nekompetitivni antagonizam prema miotropnim efektima BC, najaktivniji su aminazin i fenergan. Još aktivniji u tom pogledu su lijekovi insidon (derivat iminostilbena) i antihistaminski i antiserotoninski lijek ciproheptadin.

Među derivatima tioksantena, anti-BA aktivnost je pronađena u tremarilu i nekim njegovim derivatima. Prisustvo anti-CD aktivnosti u tricikličkim jedinjenjima potvrđeno je otkrićem ovih svojstava u antidepresivima amitriptilin i imi-ramin. Nespecifičan antagonizam prema nekim efektima BC pokazuju antihistaminici - difenhidramin, pipolfen, suprastin itd. (G.Ya. Schwartz, 1979), antagonist Ca 2+ - cinarizin (stugeron), koji je derivat cinamil-piperazina, venotonik, kontrolno sredstvo glivenol (derivat glukofuranozida), p-adrenergički lekovi isadrin, orciprenalin i trimetakinol (G.Ya. Schwartz, 1981) itd. Prisustvo anti-BC svojstava zabeleženo je u antioksidansima oksianizolu i njegovom butil analogu , streptomicin i vitamin Kz.

Među derivatima piridina, parmidin (piridinol karbamat) ima najizraženija anti-BA svojstva. Ovaj lijek je selektivni, kompetitivni, specifični i reverzibilni antagonist BC i drugih kinina. Smanjuje dejstvo BC na izolovane organe različitih životinjskih vrsta koji sadrže kininske receptore tipa Bi i Br.Zbog prisustva anti-BC svojstava, parmidin ima antiinflamatorno i analgetsko dejstvo, normalizuje poremećenu vaskularnu permeabilnost, izaziva hipokoagulaciju i antiaterosklerotskim efektima. Parmidin (tablete od 0,25 g) je efikasan u liječenju aterosklerotskih lezija perifernih sudova (endarteritis, intermitentna klaudikacija, Buergerova bolest itd.), kao i krvnih sudova srca i mozga. Parmidin također ima terapijski učinak kod aterosklerotskih i dijabetičkih lezija mikrožila bubrega i očiju.

Renin-angiotenzin sistem

Regulacija krvnog pritiska u ljudskom organizmu vrši se kompleksom međusobno povezanih nervnih i humoralnih uticaja na vaskularni tonus i rad srca. Kontrola presorskih i vazopresorskih reakcija povezana je sa aktivnošću bulbarnih vazomotornih centara, koje kontrolišu hipotalamus, limbikoretikularne strukture i moždana kora, a ostvaruje se kroz promene aktivnosti parasimpatičkih i simpatičkih nerava koji regulišu vaskularni tonus, aktivnost srca, bubrega i endokrinih žlijezda, čiji hormoni sudjeluju u regulaciji krvnog pritiska. Među hormonima najveća vrijednost imaju ACTH i vazopresin hipofize, adrenalin i hormone kore nadbubrežne žlijezde, kao i hormone štitne žlijezde i spolnih žlijezda.

Humoralnu kariku u regulaciji krvnog pritiska kod ljudi predstavlja sistem renin-angiotenzin-aldosteron, čija aktivnost zavisi od snabdevanja krvlju i funkcije bubrega, prostaglandina i niza drugih vazoaktivnih supstrata različitog porekla.

Na ravnotežu natrijuma u tijelu također utiče hormonski uticaj kroz koordinisan rad sistema renin-angiotenzin-aldosteron, čiji je glavni fiziološki zadatak održavanje homeostaze vode i soli i metabolizma natrijuma na optimalnom nivou kao ključne karike u ovom procesu, uglavnom osiguravanjem efikasne selektivne reapsorpcije natrijuma u bubrezi.

Renin-angiotenzin sistem je sistem enzima i hormona koji regulišu krvni pritisak, ravnotežu elektrolita i vode kod sisara. Vidi dijagram. Angiotenzin II (Ang II), jedna od najvažnijih komponenti RAS, nastaje iz proteinskog prekursora angiotenzinogena kao rezultat uzastopnog djelovanja nekoliko proteolitičkih enzima. Klasični put za formiranje Ang II uključuje reakciju koju katalizira enzim koji pretvara angiotenzin (ACE). Međutim, kod sisara postoje alternativni putevi za formiranje Ang II.

Opisani su različiti enzimi koji stvaraju Ang-II (tonin, kalikrein, himaza, katepsin G, itd.) i njihova svojstva.

Angiotenzin II je oktapeptid koji ima vazokonstriktorna svojstva i podstiče lučenje aldosterona. Nastaje in vivo od proteina prekursora angiotenzinogena, koji cirkuliše krvnom plazmom.

Angiotenzini su uključeni u patogenezu hipertenzije, vaskularnih bolesti, srčane hipertrofije, zatajenja srca i oštećenja bubrega kod dijabetesa [Goodfriend, ea 1996, Campbell, ea 1987].

Ang II stimuliše različite fiziološke reakcije, obezbeđujući regulaciju krvnog pritiska, ravnoteže elektrolita i vode; to je najpoznatija i najsnažnija hipertenzivna supstanca [Goodfriend, ea 1996, Reilly, ea 1982, Hollenberg, ea 1998, Campbell, ea 1987].

Renin, angiotenzinogen, Ang I, ACE i Ang II formiraju sistem renin-angiotenzin (RAS) krvi i tkiva.

Trenutno je prepoznato postojanje dva RAS sistema koji rade nezavisno jedan od drugog:

Renin-angiotenzin sistem (RAS) cirkulatorni

U cirkulatornom RAS, angiotenzin II nastaje iz angiotenzinogena pod uticajem renina i ACE. Međutim, do stvaranja Ang II može doći zbog drugih enzimskih transformacija, neovisno o reninu i ACE. Trenutno je opisano nekoliko enzima koji su sposobni da generišu Ang II iz angiotenzinogena i/ili Ang I [Reilly, ea 1982, Hollenberg, ea 1998, Unger, ea 1990, Akasu, ea 1998 Dzau, ea, ea, 1984, Kifor , Akasu, ea 1998, Dzau, ea 1989, Dzau, ea 1988, Tang, ea 1989, Wintroub, ea 1986].

Neki od ovih enzima su sposobni da pretvore prorenin u renin [Campbell, ea 1987, Dzau, ea 1989] (slika 1). Dakle, do formiranja Ang II može doći pod uticajem različitih enzima: ACE, himaze, tonina itd.

RAS tkivo (lokalno) [Campbell, ea 1987, Unger, ea 1990, Dzau, ea 1984, Kifor, ea 1987, 14, 15, 16].

Tkivni RAS (u kojem je aktivnost ACE odgovorna za samo 10-20% pretvorbe Ang I u Ang II, a ostatak se provodi enzimima koji pretvaraju angiotenzin II kao što su serinske proteinaze) su sistemi izuzetno dugotrajne regulacije, koji obezbjeđuju tonik i/ili modulirajući učinak na strukturu i funkciju organa i tkiva [Dzau, ea 1988, Dzau, ea 1993, Skvortsov ea 1998].

pored klasičnog puta formiranja Ang II pod utjecajem renina i ACE, postoji i alternativni put u kojem se stvaranje Ang II iz angiotenzinogena i/ili Ang I događa pod djelovanjem serinskih proteinaza [Campbell, ea 1987. , Dzau, ea 1989, Boucher, ea 1977, Klickstein, ea 1982, Tonnesen, ea 1982] (Sl. 1). Sakupljeni su brojni dokazi da srce, pluća, velike arterije i bubrezi sadrže enzime koji stvaraju serin Ang II pored ACE [Hollenberg, ea 1998, Campbell, ea 1987, Akasu, ea 1998].

Prema nomenklaturi koju je predložio Arakawa [Arakawa, ea 1996], serinske proteinaze koje formiraju Ang II dijele se u dvije grupe: osjetljive na aprotinin ili slične kalikreinu (tripsin i kalikrein) i na kimostatin ili tip himaze (himaza) (vidi Slika 2). Čini se da Arakawa klasifikacija nije iscrpna, budući da enzim katepsin G koji stvara Ang II inhibiraju i aprotinin i kimostatin. L.A. Belova i saradnici su predložili potpuniju šemu podjele za enzime koji stvaraju serin Ang II, budući da njihov broj (pored onih koje je naveo Arakawa uključuje tonin, katepsin G, itd. Naša predložena klasifikacija enzima koji formiraju Ang II je sličan tripsinu proteinaze (tripsin, kalikrein, tonin, itd.) i proteinaze slične himotripsinu (katepsin G i himaze) - uzima u obzir prirodu aktivnog centra enzima.

(- 1. Kalikreini (EC Z.4.21.34, EC Z.4.21.35,) su široko rasprostranjeni u tkivima i biološkim tečnostima tela, uključujući krv [Antonov ea 1991, Chernukh ea 1980, Handbook ea 1998]. prema brojnim svojstvima, kalikreini liče na tripsin [Antonov ea 1991, Chernukh ea 1980].

Kalikrein krvne plazme (EC 3.4.21.34B) (molekulska masa 97 kDa) proizvodi se u jetri u obliku neaktivnog prekursora - prekalikreina [Antonov ea 1991, Chernukh ea 1980].

Tkivni kalikreini (EC 3.4.21.35) sadržani su u sekretima mnogih žljezdanih organa u aktivnom obliku (sok gušterače, pljuvačka, znoj, suze, urin). Molekularne mase kalikreina u urinu, pankreasu i submandibularnim žlijezdama su blizu: 32, 33 i 36 kDa [Chernukh ea 1980]. Kalikreini plazme i tkiva razlikuju se jedni od drugih po imunološkim i fizičko-hemijskim svojstvima [Chernukh ea 1980, Handbook ea 1998].

Pod djelovanjem kalikreina plazme na kininogene nastaje bradikinin, a produkt djelovanja kalikreina pankreasa i kalikreina drugih žlijezda je dekapeptid kalidin, koji se pod djelovanjem aminopeptidaze u krvi pretvara u bradikinin.

2. - Sposobnost tkivnog aktivatora plazminogena (tPA) da pretvori angiotenzinogen u Ang II može imati fiziološki značaj [Tang, ea 1989]. Dzau et al. [Dzau, ea 1989, Tang, ea 1989] je pokazao da tPA može formirati Ang II iz Ang-(1-14) i prečišćenog humanog angiotenzinogena. tPA, kao enzim koji stvara Ang II, može djelovati unutar ćelije ili na mjestima vaskularnog oštećenja i nekroze, gdje je pH 4-6,5. In vivo, do oslobađanja tPA u krvotok može doći i kao rezultat mehaničkog oštećenja tkiva i kao rezultat oštećenja uzrokovanog hipoksijom povezanom s poremećajem normalnog opskrbe tkiva krvlju kao rezultatom stvaranja tromba [Antonov ea. 1991]. Dakle, tPA, kao enzim koji formira Ang II, može lokalno regulirati vaskularni tonus i uzrokovati vaskularni spazam na mjestima oštećenja.

3. - Tonin pripada istoj porodici serinskih proteinaza kao tkivni kalikreini i gama podjedinica faktora rasta nervnog tkiva [Reilly, ea 1982, Boucher, ea 1977, Handbook ea 1998, Thibault, ea 1981]. Tonin stvara Ang II iz angiotenzinogena, Ang-(1-14) i Ang I, ali za razliku od ACE, on ne inaktivira bradikinin [Boucher, ea 1977, Klickstein, ea 1982, Thibault, ea 1981]. Tonin ima aktivnost sličnu tripsinu, jer hidrolizira većinu supstrata koje tripsin cijepa. Tonin ispoljava aktivnost esteraze u većoj mjeri od amidolitičke aktivnosti. Optimum pH za reakciju hidrolize Tos-Arg-OMe je 8,5, za Bz-Arg-OEt - 9,0, za Bz-Arg-OMe -9,0-9,5 i za Bz-Arg-pNA - više 10,0. Među ovim supstratima, Bz-Arg-OEt je najbolji (na osnovu kcat vrijednosti) [Thibault, ea 1981]. Supstrati koji sadrže ostatke tirozina ili fenilalanina, koji se lako hidroliziraju kimotripsinom, praktično nisu hidrolizirani toninom [Handbook ea 1998, Thibault, ea 1981, Tanaka, ea 1985]. Međutim, iako tonin ispoljava hidrolitičku aktivnost prema sintetičkim supstratima tripsina i ne hidrolizira sintetičke supstrate kimotripsina, on pokazuje samo aktivnost sličnu kimotripsinu prema Ang I, cijepajući Phe-His vezu u Ang I i (des-Aspl)-Ang I [Boucher , ea 1977 , Klickstein, ea 1982 , Thibault, ea 1981 ]. Kada se koristi Ang I ili Ang-(1-14) kao supstrat, pH optimalan za djelovanje tonina je 6,8 [Boucher, ea 1977]. Tonin inhibiraju OPIT i SBTI. Međutim, inhibitori serin proteinaze DIFF i PMSF, koji gotovo u potpunosti inhibiraju tripsin i kimotripsin pri molarnom odnosu inhibitor:enzim većem od 100, inhibiraju tonin za samo 40% čak i pri molarnom omjeru većem od 10.000 [Thibault, ea 1981]. Pepstatin, EDTA i kaptopril ne inhibiraju tonin [Boucher, ea 1977, Thibault, ea 1981]. Prema Thibaultu i Genestu [Thibault, ea 1981], tonin je identičan salivainu (molekulska težina 30 kDa, p1 -6,0), alkalnoj proteinazi iz submandibularne žlijezde miševa, koja pri pH 9,0-9,3 pokazuje maksimalnu aktivnost i u odnosu do proteina iu odnosu na sintetičke supstrate (BzArgOEt i BzArgOMe) [Antonov ea 1991, Riekkinen, ea 1967]. Ovaj enzim inhibiraju DIFF i OPIT, a ne inhibiraju ga LBTI ili ovomukoid [Antonov ea 1991, Riekkinen ea 1967]. Brojni autori vjeruju da enzimi koji formiraju Ang II slični kalikreinu (uključujući tonin) igraju važnu ulogu u regulaciji moždanog RAS-a [Uddin, ea 1995, Lippoldt, ea 1995].

Arakawa et al. [Arakawa, ea 1980, Sasaguri, ea 1997] je predložio termin “kinin-tenzin sistem” za one serinske proteinaze koje stvaraju Ang II iz angiotenzinogena i kinine iz kininogena (tripsin, tonin, tkivni kalikreini). Dakle, jedan enzimski sistem ispoljava dvije suprotne biološke aktivnosti - vazodepresor i vazopresor - a smjer reakcije ovisi o pH okoline. Na pH 8,0-9,0 ovi enzimi djeluju kao kininogenaze, stvarajući kinine, a pri pH 4,0-6,5 - kao enzimi koji stvaraju Ang II [Maruta, ea 1983, Arakawa, ea 1980, Sasaguri, ea 1997].

4. - Tripsin (EC 3.4.21.20) je serinska proteinaza pankreasa koja se luči u crijeva i razgrađuje proteine ​​hrane. Tripsin katalizira hidrolizu peptida X-Y veze proteini koji sadrže bazične aminokiseline, kao što su lizin ili arginin, na poziciji X. Tripsin ima pH optimum od 7,0-8,0 u zavisnosti od supstrata koji se koristi. Za aktiviranje i stabilizaciju tripsina neophodno je prisustvo Ca2+ jona u reakcionom mediju [Antonov ea 1991, Schwartz ea 1970]. In vitro, tripsin može proizvesti bradikinin iz kininogena, tako da je enzim koji formira kinin. Također je poznato da tripsin može aktivirati prorenin i generirati Ang II iz angiotenzinogena)

Renin-angiotenzin sistem je najaktivniji kod teškog akutnog zatajenja srca, au manjoj mjeri kod kronične kompenzirane srčane insuficijencije.

Blokatori angiotenzinskih receptora i ACE inhibitori ometaju efekte aktivacije sistema renin-angiotenzin.

Renin-angiotenzin sistem: aktivacija i edem

Kada postoji nedostatak natrijuma u tijelu i smanjena opskrba bubrezima krvlju, renin, nastao u jukstaglomerularnom aparatu, oslobađa se u krv. Kao proteinaza, renin deluje na alfa-2 globulin u krvi (hipertenzinogen), odvajajući dekapeptid - angiotenzin I. Pod uticajem peptidaze, dve aminokiseline (histidin i leucin) se odvajaju od fiziološki neaktivne molekule angiotenzina I. i formira se oktapeptid - angiotenzin II. Većina

Da bi masnu kiselinu klasifikovala kao esencijalnu masnu kiselinu, osoba je mora dobiti iz hrane. Budući da naše tijelo ne može sintetizirati dovoljno ove kiseline, prisiljeno je da je dobije iz suplemenata i hrane. Iz tog razloga su naučnici ipak uvrstili ovu kiselinu na listu esencijalnih.

Biološka uloga: korist ili šteta

Većina funkcija arahidonske kiseline je već proučavana, ali neke još uvijek ostaju misterija. Međutim, nedavne kliničke studije su dokazale da ova kiselina može spriječiti senilnu demenciju ili Alchajmerovu bolest. Štaviše, ona poboljšava funkciju mozga, što je posebno važno tokom duže fizičke aktivnosti, jer iscrpljuje organizam.

Ona učestvuje u stvaranje prostaglandina. Ove tvari podržavaju funkciju mišića, čineći ih otpornijima i jačima. Oni su odgovorni za ispravnu kontrakciju mišićnih vlakana i njihovo naknadno opuštanje nakon završetka opterećenja. Ovo svojstvo prostaglandina važno je za svaku osobu, ali je posebno važno za sportiste.

Osim toga, prostaglandini su u stanju da formiraju nove krvne sudove, kontrolišu normalan nivo krvni pritisak i pomaže u smanjenju upale mišića. Bez arahidonske kiseline njihova sinteza će postati nemoguća, pa će sportisti početi patiti od stalnih bolova u mišićima.

Sama masna kiselina, osim u sintezi prostaglandina, učestvuje u stvaranju zaštitna sluz želuca i crijeva.

Pomaže u zaštiti zidova unutrašnjih organa od korozije hlorovodoničnom kiselinom tokom varenja hrane. Ovo dodatno štiti sportistu od bolesti probavnog sistema.

Nedavno je dokazano da sve masne kiseline potiču regeneraciju mišićnih vlakana. Bez ovih kiselina fizički razvoj djeteta i adolescenata postaje nemoguć, jer mišići počinju usporavati svoj rast.

Indikacije za upotrebu

Preparate arahidonske kiseline treba propisivati ​​kao sredstvo za suzbijanje jakih bolova u mišićima. Pomažu u obnavljanju oštećenih vlakana i izgradnji novih, što pomaže ubrzanju rasta. mišićna masa. Iz tog razloga, ova esencijalna masna kiselina je uključena u mnoge gejnere mase za bodibildere.

Ova kiselina se u nekim slučajevima koristi kao stimulans mozga. Utvrđeno je da utiče na funkcionisanje centralnog nervnog sistema. Štiti mozak i nervne celije od starenja, što je važno za sportiste, jer žele dugo vremena biti mlad.

Kompleksi masti koriste se kao dopuna osnovnoj terapiji lijekova u liječenju bolesti želuca i crijeva. Pomažu u obnavljanju lučenja sluzokože ovih unutrašnjih organa, a također poboljšavaju proizvodnju komponenti za želudačni sok.

Uputstvo za upotrebu

Da biste ubrzali debljanje i povećali snagu, ovu kiselinu treba uzimati u količini od 500-1000 mg dnevno. Arahidonska kiselina je često uključena u dodatke za bodybuilding, ali morate pažljivo pročitati upute prije njihove upotrebe. Većina suplemenata ne sadrži dovoljno veliku količinu ove masne kiseline, pa možete sami povećati dozu suplementa.

Gdje, u čemu, u kojim proizvodima se nalazi?

Arahidonska esencijalna masna kiselina se nalazi u velikim količinama u masnu hranu. Može se dobiti od svinjetine, peradi i jaja. Međutim, kada konzumirate ove namirnice, morate pažljivo pratiti cjelokupnu prehranu, jer višak masnoće može dovesti do brzog nakupljanja viška masnoće.

Mnogi sportisti pogrešno veruju da je arahidonska kiselina „zdrava mast“. Zapravo, pokazalo se da takve masti jednostavno ne postoje. Kada se konzumiraju u prekomjernoj količini, svi oni dovode do pretilosti ili jednostavnog povećanja težine zbog masnih stanica.

Drugi izvor kiseline može biti dodataka ishrani. Dostupne su u obliku tableta, kapsula ili praha. Najbolje je koristiti oblik praha jer ga ljudsko tijelo najbolje apsorbira. Vrijedi napomenuti da svi aditivi imaju gorak okus, pa je najbolje razrijediti prah u soku od narandže.

Ovu masnu kiselinu možete dobiti iz sljedećih sportskih dodataka: Halodrol Liquigels od Gaspari, Animal Test i Natural Sterol Complex od Universal Nutrition, X-Factor iz Molecular Nutrition i Hemodraulix iz Axis Laboratory.

Kontraindikacije

Arahidonska kiselina ima niz kontraindikacija. Može potaknuti porođaj, pa ga ne treba uključivati ​​u ishranu trudnica i dojilja. Takođe, ova masna kiselina je kontraindikovana u prisustvu raka, astme, visokog holesterola, srčanih oboljenja, povećanja prostate i sindroma iritabilnog creva.

U svakom slučaju, uzimanje suplemenata arahidonske kiseline treba biti pod strogim nadzorom stručnjaka kako bi se izbjegle negativne nuspojave.

Posljedice

Arahidonska esencijalna masna kiselina pozitivno utiče na većinu unutrašnjih organa sportiste. Prije svega, poboljšava funkciju mozga i potiče bolje zgrušavanje krvi. Može ubrzati proces oporavka mišićnih vlakana nakon treninga, a također potiče pravilnu kontrakciju mišića.

Nažalost, ova kiselina može negativno uticati na ljudski organizam. Izvor ove kiseline su masti, pa ako se konzumiraju u prekomjernoj količini postoji rizik od povećanja nivoa holesterola u krvi. Može dovesti do problema sa srcem i cirkulacijom.

U visokim koncentracijama, arahidonska kiselina je toksična, stoga, ako se doza jednom prekorači, moguće je smrtno trovanje. Iz istog razloga, ovu kiselinu ne treba koristiti osim ako je ne prepiše specijalista.

Blago predoziranje arahidonskom kiselinom može se manifestirati kao nesanica, umor, lomljivi nokti i kosa, ljuštenje kože, osip i povećan nivo holesterola. Ako se pojave takve nuspojave, preporučuje se da prestanete uzimati suplemente dok se vaše tijelo ne vrati u normalu.

Zaključak

Arahidonska kiselina pripada esencijalnim masnim kiselinama iz grupe omega-6. Pomažu mišićima da se brzo oporave nakon napornih treninga i povećavaju njihovu izdržljivost i snagu. Sada se ova svojstva arahidonske kiseline koriste u mnogim gejnerima za bodibildere, jer njihovo tijelo nema vremena da se samostalno oporavi nakon ozbiljnog opterećenja. Međutim, ovu kiselinu treba uzimati s velikim oprezom, jer predoziranje može biti fatalno.

Uzrok dermatitisa. Dok doktori iritaciju kože pripisuju alergijskim reakcijama, naučnici sa Univerziteta u Ilinoisu otkrili su pravi uzrok bolesti. Do toga dovodi nedostatak arahidonske kiseline.

Tijelo ga sintetiše iz hrane. Enzimi su odgovorni za sintezu, a određeni geni su odgovorni za njihovu proizvodnju. Univerzitetski stručnjaci blokirali su ih u DNK miševa.

Glodari su razvili teški ulcerozni dermatitis. Naučnici su to uzeli u obzir arahidonska kiselina Dostupan gotov u velikom broju proizvoda. Nisu davani miševima tokom eksperimenta.

Čim je arahidonsko jedinjenje uvedeno u ishranu, glodari su se oporavili. Tako je razbijen mit o potrebi organizma za linolnom kiselinom. Ranije joj se pripisivao blagotvoran uticaj. Ispostavilo se da je linolna supstanca samo resurs za sintezu onoga što je zaista potrebno tijelu. Ovom poslednjem posvećujemo ga.

Svojstva arahidonske kiseline

Contained arahidonske kiseline u svinjskoj masti i brojna biljna ulja. Stoga se veza zove bold. Arahidonska kiselina odnosi se na nezasićene masne kiseline.

Oni imaju najmanje 1 dvostruku vezu između atoma. To čini molekul pokretnim. stoga, arahidonske masne kiseline u svom normalnom stanju je tečan i uljast.

Zasićena jedinjenja ne sadrže dvostruke veze i, kako praksa pokazuje, štetna su. Međutim, štetan je samo višak koji se pretvara u masnoću.

Plus zasićene masti imaju visoku energetsku vrijednost. Žuč nije potrebna za razgradnju jedinjenja. Tijelo ne rasipa resurse, ono ih samo prima.

Nezasićena arahidonska kiselina, naprotiv, sagorijeva masti i zahtijeva od tijela da troši novac na njen razgradnju. Ovi troškovi su kolosalni, jer u molekulu junakinje članka nema 1, 2, već čak 4 dvostruke veze. formula arahidonske kiseline: - C 20 H 32 C 2.

Formula arahidonske kiseline

Paran broj atoma ugljika je preduvjet za sve masne kiseline. Takođe, svi imaju linearnu strukturu. To znači da atomi ugljika nisu zaključani u aromatičnim krugovima.

Junakinja članka pripada grupi Omega-6; za neke je spoj nezamjenjiv. , Na primjer, prednosti arahidonske kiseline dobija se isključivo iz hrane.

Jednostavnije, ali njegovo tijelo pati od nemogućnosti proizvodnje niza drugih nezasićenih masti poput linolenske masti. Potonji ima svojstvo koje ga čini sličnom heroini članka. Obje supstance su nestabilne. Kao i linolenska kiselina, arahidonska kiselina se lako oksidira.

Tijelu je jedinjenje potrebno uglavnom u čistom obliku. Anandamid i 2-arahidonilglicerol se dobijaju ovim metabolizmom. Ovo su signalni molekuli. Oni su ti koji obezbeđuju komunikaciju između neurona od kojih je sistem „satkan“.

Priprema arahidonske kiseline

Naziv kiseline je zbog činjenice da njeno hidrogeniranje dovodi do stvaranja arahidskog spoja - osnove kikirikija. U skladu s tim, dehidrogenacija ulja orašastih plodova može dati heroinu članka. Međutim, ovaj način proizvodnje je neisplativ i skup.

Hrana koja sadrži arahidonsku kiselinu

U osnovi, junakinja članka dobivena je mikrobiološkom metodom. Zahtijeva supstrat na bazi glicerina i alpske gljive Moriterella. Potonji se hrane alkoholom. Produkt anaerobne reakcije postaje arahidonska kiselina.

Šteta mikrobiološka proizvodnja ne podnosi. Nusproizvodi glicerina za hranu od gljiva su također korisni industrijalcima. Kompletan izvještaj o metodi proizvodnje kiseline može se pronaći na web stranici Instituta za biohemiju i fiziologiju mikroorganizama Skrjabin. Institucija je otvorena u okviru Ruske akademije nauka. Ovdje je razvijena metodologija, stoga se aktivno koristi.

Primjena arahidonske kiseline

Junakinja članka je usvojena poljoprivreda. pomešan sa herbicidima. U njima tvar ne nadopunjuje toksični kompleks, ali smanjuje njegovo štetno djelovanje na usjeve.

Arahidonska kiselina za biljke u herbicidima povećava prinos za četvrtinu. Ovo je indikator za povrće i žitarice. Drugim riječima, junakinja članka služi kao vrsta gnojiva.

Kapsule arahidonske kiseline

Minimizira nakupljanje otrova, kako u plodovima, biljkama tako i u zemljištu. Gdje nestaju štetne komponente herbicida? Oni se raspadaju. Za reakciju raspadanja, arahidonska kiselina je esencijalni element.

Interes prije 10-ak godina koja hrana sadrži arahidonsku kiselinu sadržano od strane bodibildera. Čitali su djela Williama Llewelyn-a. Njegovi članci su objavljeni u časopisu Body of Science.

William je javnosti govorio o učešću arahidonske kiseline u sintezi prostaglandina. Uvek imaju 20 atoma ugljenika. Prostaglandin nazvan “PGE-2-alfa” izaziva hipertrofiju mišićnih vlakana.

Aktivnim dodavanjem više od normalne proizvodnje u tijelu, bodibilderi brzo povećavaju masu, a ne masnoću. Međutim, postoji određena mera arahidonskog jedinjenja. U normalnim uslovima, organizmu je potrebno 5 grama dnevno.

Aktivna fizička aktivnost povećava potrošnju, posebno zato što je kiselina odgovorna za kontrakciju i opuštanje mišića. Više kontrakcija znači veću potrošnju arahidonske supstance.

Tijelo nema uvijek vremena da sintetizira potrebnu količinu arahidonske kiseline, posebno u nedostatku linolne kiseline. Stoga se koriste fitnes suplementi.

Iako, neki treneri primjećuju da je logičnije fokusirati se na konzumaciju proizvoda s linolnom kiselinom. Ima ga dosta u jagnjetini, govedini i mesu. Mliječni proizvodi, margarini i biljna ulja bogati su supstancom.

Hemijska formula arahidonska kiselina

Ako pogledamo gde sadrži arahidonsku kiselinu, onda je ovo svježi sir. Sadrži 0,4 grama spojeva na 100 grama proizvoda. Istu količinu nalazimo u ružičastom lososu i skuši.

0,1 gram manje u 20% pavlaci. 0,2 grama jedinjenja sadrži 100 grama goveđeg jezika. U ostalim proizvodima, udio arahidonske kiseline je zanemariv.

Doktori su na arahidonsku kiselinu gledali kao na sredstvo za prevenciju i borbu protiv Alchajmerove bolesti. U ranim fazama, uzimanje heroine članka blokira razvoj bolesti. Sastoji se od gubitka pamćenja.

Ispostavilo se da arahidonska kiselina stimulira mentalnu aktivnost. Sportisti takođe vode računa o tome. Prilikom aktivne fizičke aktivnosti mozak gubi dio ishrane na koju ima pravo, svi resursi se bacaju na rad mišića.

Uzimanje arahidonskog spoja ispravlja situaciju, a time i stereotip da su sve kvržice maloumne. Očigledno je mišljenje imalo naučnu osnovu.

Doktori su zainteresovani za arahidonsku kiselinu i u obliku prostaglandina. Jedna od njihovih funkcija je povećanje lumena krvnih žila. U skladu s tim, stvaranje krvnih ugrušaka može se izbjeći i krvni tlak kontrolirati.

Međutim, postoji niz prostaglandina na bazi arahidonskih spojeva koji poboljšavaju zgrušavanje krvi. To, naprotiv, dovodi do njegovog zadebljanja, istih krvnih ugrušaka.

Potonji predstavljaju stvrdnute plakove zalijepljene za zidove krvnih sudova. Ako krvni ugrušak pukne, počinje da se kreće kroz kanale i može doći do srca i uzrokovati njegovo zaustavljanje. Ovo je potencijal šteta arahidonske kiseline, bilo u izobilju.

Posljednje polje djelovanja arahidonskog spoja je kozmetologija. Kiselina se bori protiv akni. U skladu s tim, junakinja članka dodaje se proizvodima protiv akni. Glavna stvar je da ih čuvate u neprozirnoj i hermetički zatvorenoj posudi. Na svjetlu, u kontaktu s kisikom, aktivna tvar se uništava, a sa njom i snovi o čistoj koži.

Cijena arahidonske kiseline

Kupite arahidonsku kiselinu u radnji sportsku ishranu, što znači kupovinu tableta ili kapsula. Ako ih ima oko 20 u paketu, platit ćete oko 3.000 rubalja.

Lijepo tijelo, očigledno, zahtijeva finansijsku žrtvu. Nije uzalud u Sjedinjenim Državama razvio stereotip da su ljudi atletske građe bogati, a debeli siromašni. Za ovo postoji društvena pozadina.

Sa niskim primanjima ljudi ne mogu trošiti novac na fitnes klubove, sprave za vježbanje, prirodnu i zdravu hranu, pa čak ni dodatke ishrani. Arahidonska kiselina u svom čistom obliku pripada ovoj drugoj, odnosno nije lijek.

Herbicidi na bazi arahidonskog jedinjenja su, po pravilu, njegove alkoholne otopine. Osim otrova, sadrže brojne antioksidanse. Tek sada su lijekovi bliski dodacima prehrani za bodibildere.

Za pakovanje herbicida Voyage od 0,25 litara iz Argo-03, na primjer, traže skoro 2.000 rubalja. Herbicida ima za 32.000 rubalja po kilogramu, a ima i za 680.

Međutim, proizvodi najnovije cjenovne kategorije sadrže arahidonsku kiselinu rijetko iu nedovoljnim količinama. Za 1 hektar zemlje potrebno je potrošiti 1 gram smjese.