منو
رایگان
ثبت
خانه  /  اگزما در انسان/ آگونیست های هورمون آزاد کننده گنادوتروپیک. آگونیست ها (آنالوگ های) هورمون آزاد کننده گنادوتروپین. درمان فیبروم رحم

آگونیست های هورمون آزاد کننده گنادوتروپیک آگونیست ها (آنالوگ های) هورمون آزاد کننده گنادوتروپین. درمان فیبروم رحم


برای نقل قول:تیخومیروف A.L. آگونیست های هورمون آزاد کننده گنادوتروپیک در درمان فیبروم های رحمی // سرطان سینه. مادر و بچه. 2010. شماره 4. ص 188

بر اساس مفاهیم مدرن، فیبروم های رحمی تکثیر حساس به هورمون مونوکلونال متشکل از سلول های عضله صاف میومتر تغییر یافته فنوتیپی هستند.

ویژگی های مونوکلونال فیبروم های رحمی امکان رد این نظریه را فراهم می کند که فیبروم های رحمی در نتیجه سیستمیک ایجاد می شوند. تغییرات هورمونی، این تشکیل را به عنوان یک آسیب شناسی موضعی میومتر معرفی می کند.
دو نظریه در مورد منشاء سلول های پیش ساز فیبروم های رحمی وجود دارد: یکی دلالت بر ظهور نقص سلولی در طول رشد انتوژنتیکی رحم، به دلیل یک دوره طولانی ناپایدار تشکیل سلول های عضله صاف جنینی دارد، دومی احتمال وجود دارد. آسیب سلولی در رحم بالغ این واقعیت که طبق مطالعات پاتولوژیک، شیوع فیبروم های رحمی به 85٪ می رسد، به ما اجازه می دهد تا نظریه دوم منشاء سلول پیش ساز را واضح تر در نظر بگیریم.
تشکیل "جوانه رشد" یک گره میوماتوز به احتمال زیاد به روش زیر رخ می دهد. در طول هر چرخه قاعدگی تخمک‌گذاری در مرحله اول، تحت تأثیر استروژن‌ها، گیرنده‌های هورمون‌های جنسی و فاکتورهای رشد مختلف (EGF، TGF بتا، bFGF و غیره) روی سطح سلول‌های میومتر تجمع می‌یابند. پس از تخمک گذاری، تحت تأثیر پروژسترون تولید می شود بدن زرد، روند هیپرپلازی میومتر رخ می دهد. پروژسترون هم اثر مستقیمی بر سلول های میومتر دارد و هم به گیرنده های خاص آن متصل می شود و هم به طور غیرمستقیم به دلیل بیان عوامل مختلفرشد هیپرپلازی میومتر به طور یکنواخت رخ می دهد؛ این به ویژه به دلیل بیان متعادل دو نوع گیرنده پروژسترون (A و B) تحقق می یابد. گیرنده های نوع A مسدود کننده هستند و نوع B اثرگذار هستند. توزیع یکنواخت این گیرنده ها افزایش یکنواخت در بافت میومتر را تضمین می کند.
اگر حاملگی اتفاق نیفتد، غلظت پروژسترون در خون کاهش می یابد و فرآیند آپوپتوز در بافت میومتر فعال می شود که در نتیجه سلول های اضافی ماهیچه صاف از بین می روند. به لطف این مکانیسم است که اندازه رحم از چرخه ای به چرخه دیگر افزایش نمی یابد.
می توان فرض کرد که در طی چرخه های مکرر هیپرپلازی میومتر و به دنبال آن آپوپتوز، تجمع سلول های عضله صاف رخ می دهد که در آن روند آپوپتوز مختل می شود و این سلول های در حال تکثیر در معرض عوامل مخرب مختلفی قرار می گیرند. عامل آسیب‌رسان ممکن است ایسکمی ناشی از اسپاسم شریان‌های مارپیچی در طول قاعدگی، یک فرآیند التهابی، اثرات ضربه‌ای ناشی از دستکاری پزشکی یا کانون آندومتریوز باشد.
با هر چرخه قاعدگی، تعداد سلول های آسیب دیده جمع می شود، اما سرنوشت آنها ممکن است متفاوت باشد. برخی از سلول‌ها دیر یا زود از میومتر حذف می‌شوند، در حالی که برخی دیگر شروع به تشکیل «مبانی» گره‌های میوماتوز با پتانسیل رشد متفاوت می‌کنند. "جوانه رشد فعال" در مراحل اول به دلیل نوسانات فیزیولوژیکی هورمون ها در طول چرخه قاعدگی ایجاد می شود. متعاقباً، همکاری حاصل از سلول‌ها، مکانیسم‌های اتوکرین-پاراکرین ناشی از فاکتورهای رشد را فعال می‌کند، مکانیسم‌های خودمختار محلی را برای حفظ رشد (تولید موضعی استروژن از آندروژن‌ها و تشکیل بافت همبندو در نتیجه اهمیت غلظت های فیزیولوژیکی هورمون های جنسی برای تشکیل گره میوماتوز از اهمیت اولیه خود خارج می شود.
بر اساس داده‌های تجزیه و تحلیل ژنتیکی گره‌های میوماتوز، فعالیت تکثیری فیبروم‌های رحمی ناشی از اختلال در تنظیم ژن‌های گروه‌های پروتئینی بسیار متحرک (HMGIC و HMGIY) است که به ترتیب بر روی کروموزوم‌های 12 و 6 قرار دارند، یعنی در مکان های شایع ترین اختلالات کروموزومی مشخصه این سازند. محصول بیان ژن‌های HMGIY و HMGIC پروتئین‌هایی هستند که به خانواده‌های مختلف پروتئین‌های گروه تحرک بالا، که پروتئین‌های غیرهیستونی مرتبط با کروماتین هستند، اختصاص داده شده‌اند. این پروتئین ها نقش مهمی در تنظیم ساختار و عملکرد کروماتین دارند. علاوه بر این، آنها مسئول پیکربندی صحیح سه بعدی کمپلکس DNA-پروتئین هستند، یعنی در فرآیندهای سلولی مانند رونویسی DNA شرکت می کنند. بیان نابجای پروتئین‌های HMGIC و HMGIY اغلب این فرآیند بدخیم را مشخص می‌کند. اختلال در تنظیم این پروتئین ها به دلیل بازآرایی های کروموزومی اغلب در تشکیلات مزانشیمی خوش خیم مختلف مانند لیپوم، هامارتوم ریوی، پولیپ آندومتر و همچنین در لیومیوم مشاهده می شود. این پروتئین ها تقریباً در تمام اندام ها و بافت ها در طول انتوژن (غدد فوق کلیوی، آئورت، استخوان ها، مغز، قلب، روده ها، کلیه ها، ریه ها، کبد، ماهیچه ها، تخمدان ها، جفت، پوست، طحال، معده، بیضه ها و رحم) بیان می شوند. در حالی که در بدن بالغ بیان این پروتئین ها فقط در ریه ها و کلیه ها تشخیص داده می شود. علاوه بر این، پروتئین های HMG هنگام رشد بیان می شوند
کشت سلولی در شرایط آزمایشگاهی بافت های فوق. الگوی مشابهی از بیان پروتئین های HMGIC و HMGIY نشان دهنده مشارکت آنها در رشد سریع بافت ها و بافت های جنینی در کشت است.
تکثیر مونوکلونال سلول‌های عضله صاف میومتر، که در آن برنامه تکثیر بافت کلونال به دلیل اختلال در تنظیم ژن‌های HMG فعال می‌شود، در برابر پس‌زمینه سطوح طبیعی هورمونی، اندازه افزایش می‌یابد، در حالی که سلول‌های میومتر بدون تغییر در وضعیتی هستند. استراحت نسبی
اهمیت سطوح هورمونی برای رشد گره میوماتوز تا یک مرحله خاص حیاتی است. با افزایش اندازه آن، تشکیل تنظیم اتوکرین-پاراکرین رشد و ایجاد مکانیسم‌های خودمختار محلی، رشد فیبروم‌ها را نسبتاً مستقل می‌کند.
مطالعه سیستم تعامل بین هیپوتالاموس، غده هیپوفیز و تخمدان ها به گسترش ایده ها در مورد علت و پاتوژنز تعدادی از بیماری های زنان کمک کرده است. بدیهی است که اصلاح آنها مستلزم امکان تجویز برون زا از هورمون های مختلف است که عملکرد سیستم هیپوتالاموس-هیپوفیز-تخمدان (HPO) را تعیین می کند. تنظیم کننده های اصلی آن هورمون های آزاد کننده گنادوتروپیک (GnRH) هستند. در اوایل دهه 80 قرن گذشته، امکان سنتز آنالوگ های شیمیایی آنها وجود داشت که این واقعیت به عنوان یکی از دستاوردهای انقلابی در پزشکی تلقی می شد. در واقع، ظهور یک فرصت دارویی برای "اصلاح" کار GnRH و از بین بردن تأثیر هورمون های جنسی بر اهداف اصلی به ما امکان می دهد استفاده از آنالوگ های GnRH را به عنوان یک درمان واقعاً بیماری زا به ویژه برای چنین بیماری های رایج زنان در نظر بگیریم. نوزولوژی مانند فیبروم رحم و اندومتریوز.
همانطور که مشخص است، مکانیسم اثر آگونیست های GnRH (GnRHa) به شرح زیر است: پس از اتصال GnRH به گیرنده های روی سطح سلول های گنادوتروپیک، آزادسازی شدید LH و FSH رخ می دهد. با این حال، قرار گرفتن طولانی مدت در معرض GnRH بر روی غده هیپوفیز برای چندین ساعت منجر به از دست دادن حساسیت سلول های گنادوتروپیک و کاهش سریع شدت ترشح و بیوسنتز گنادوتروپین ها، به ویژه LH می شود. در این حالت حساسیت زدایی، سلول های گنادوتروپ می توانند تا زمانی که قرار گرفتن مداوم غده هیپوفیز در معرض دوزهای بالای آگونیست ها ادامه داشته باشد، باقی بمانند.
این منجر به کاهش تدریجی غلظت استروژن به سطوحی می شود که در دوران یائسگی مشاهده می شود. سطوح تستوسترون، آندروستندیون و پرولاکتین به موازات کاهش غلظت LH کاهش می یابد. پس از قطع دارو در خون، غلظت FSH و استرادیول به تدریج شروع به افزایش می کند، اما سطح LH برای 4 هفته دیگر سرکوب می شود.
آنالوگ های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین، که می توانند حالت هیپوگنادوتروپیک/هیپوگنادال برگشت پذیر ایجاد کنند، مدت هاست برای درمان فیبروم های رحمی استفاده می شود. مطالعات متعدد نشان داده اند که درمان با GnRH می تواند اندازه و فرورفتگی فیبروم های رحمی را کاهش دهد. پیشنهاد شده است که کاهش اندازه فیبروم با حالت هیپوگنادال ناشی از آگونیست های GnRH همراه است. با این حال، گره‌های میوماتوز مختلف در یک رحم، به دلیل مونوکلونالیتی ثابت شده، حساسیت متفاوتی به درمان با GnRH دارند. کاهش اندازه فیبروم نه تنها به دلیل حالت هیپواستروژنیک، بلکه توسط سایر عوامل اضافی نیز ایجاد می شود.
یکی از مکانیسم های جایگزیناعمال GnRH ممکن است اثر مستقیم GnRH بر سلول های لیومیوم باشد.
mRNA های گیرنده GnRH، و همچنین خود GnRH، هم در بافت طبیعی میومتر و هم در بافت لیومیوم رونویسی می شوند. رشد ریزنمونه‌های میومتر و لیومیوم طبیعی در کشت نشان داد که ریزنمونه‌های میومتر طبیعی به شکل تپه‌ها و دره‌ها رشد می‌کنند، در حالی که ریزنمونه‌های لیومیوم توده‌های توپ مانند را تشکیل می‌دهند. تجزیه و تحلیل In vitro نشان داد که GnRHa می تواند تغییرات مورفولوژیکی قابل توجهی در ساختار دانه های لیومیوم کروی ایجاد کند، اما در عین حال هیچ تاثیری بر ریزنمونه های میومتر طبیعی ندارد. هنگام ارزیابی ماهیت اثر GnRH بر بیان محصولات ژنی مرتبط با فاز G1 چرخه سلولی، مانند سیکلین D1، سیکلین E، p33cdk2 و p34cdk4، مشخص شد که GnRH یک اثر دو فازی وابسته به دوز دارد. بیان سیکلین E و p33cdk2 در کشت بافت از لیومیوم (2).
با استفاده از GnRH نشاندار شده با FITC، نشان داده شد که GnRH به طور مستقیم به غشای سیتوپلاسمی سلول‌های عضله صاف میومتر و فیبروم متصل می‌شود و با گیرنده خاص خود در تعامل است.
GnRH با منشاء هیپوتالاموس به سرعت در غده هیپوفیز تخریب می شود و در غلظت های نسبتاً کم در جریان خون محیطی وجود دارد. بنابراین، بعید است که هیپوتالاموس منبع اصلی GnRH باشد که بر رشد لیومیوم ها در رحم تأثیر می گذارد. بنابراین، حضور هر دو mRNA گیرنده GnRH و mRNA ژن GnRH در میومتر و فیبروم ها نشان می دهد که پپتیدهای GnRH یا GnRH مانند در تنظیم اتوکرین و/یا پاراکرین تکثیر میومتر و لیومیوم در داخل بدن نقش دارند.
بنابراین، سلول های ماهیچه صاف کشت شده از میومتر و لیومیوم، گیرنده GnRH و mRNA ژن GnRH را بیان می کنند. درمان آنها با GnRH منجر به تغییرات مورفولوژیکی در دانه های کروی به دست آمده از رشد آزمایشگاهی ریزنمونه های لیومیوم و همچنین تغییرات در بیان ژن های مرتبط با فاز G1 چرخه سلولی می شود. این تغییرات در میومتر وجود ندارد. این نتایج نشان می‌دهد که GnRHa ممکن است از طریق گیرنده‌های غشایی خود روی سلول‌های لیومیوم عمل کند و در نتیجه بیان ژن‌های سیکلین E و p33cdk2 کاهش یابد.
آگونیست های GnRH همچنین تأثیر قابل توجهی بر ماتریکس خارج سلولی فیبروم ها دارند که نقش مهمی در رشد و پسرفت آن ایفا می کند. بازسازی بافت، از جمله بازسازی ماتریکس خارج سلولی (ECM)، تنظیم می شود اقدام مشترکمتالوپروتئینازهای ماتریکس (MMPs) و مهارکننده های بافتی آنها (TIMPs). نشان داده شده است که لیومیوم ها MMP و TIMMP mRNA را بیان می کنند و بیان آنها در طول رشد فیبروم و در طول رگرسیون ناشی از آگونیست های GnRH به طور معکوس تغییر می کند. رگرسیون فیبروم با واسطه GnRH با افزایش بیان MMP همراه با کاهش بیان TIMMP-1 همراه است که ممکن است محیط مطلوبی برای تخریب ECM فراهم کند.
در نتیجه مطالعه تأثیر درمان با GnRH بر فیبروم های رحمی، تفاوت معنی داری در تصویر بافتی گره های میوماتوز بیماران تحت درمان و درمان نشده مشاهده نشد، در حالی که مطالعات ایمونوهیستوشیمی کاهش قابل توجهی را در شاخص تکثیر سلولی (به میزان 85٪) نشان می دهد. تحت تأثیر آگونیست‌ها و شاخص مهارکننده آپوپتوز bcl-2 تفاوت معنی‌داری بین گروه‌های مقایسه شده بیماران ندارد. بنابراین، درمان با آگونیست های GnRH منجر به کاهش قابل توجه تعداد سلول ها در چرخه سلولی می شود. همچنین کاهش قابل توجهی در بیان گیرنده های استروژن و پروژسترون وجود دارد.
اگر بیمار دارای گره های فیبروم بزرگ باشد، نتیجه درمان محافظه کارانه برای فیبروم ممکن است ناکافی باشد. در چنین مواردی اجتناب از مداخله جراحی غیرممکن است، با این حال، استفاده از آگونیست های GnRH در بیماران عمل شده نیز به طور قابل توجهی نتایج نهایی درمان را بهبود می بخشد. این به دلیل توانایی آگونیست های GnRH در کاهش شدت فرآیند چسبندگی با کاهش فعالیت تشکیل ترومبین، فیبرین، مهارکننده فعال کننده پلاسمینوژن به میزان 25 درصد، سطح محصولات تخریب فیبرین به میزان 35 درصد و همچنین کاهش فعالیت های تشکیل دهنده ترومبین است. فعالیت ایمنی سلول های NK و در نتیجه کاهش پاسخ التهابی بدن. با این حال، مدت زمان عمل در بیمارانی که گره میوماتوز پس از درمان با آگونیست‌های GnRH در طی معاینه اولتراسوند قبل از عمل به دلیل نرم شدن قابل‌توجه بافت فیبروم، که جداسازی چنین گرهی از رحم را پیچیده می‌کند، هیپواکوژنیسیته مشخصی را به دست آورد، به‌طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد. از سوی دیگر، تجویز آگونیست‌های GnRH پس از میومکتومی محافظه‌کارانه، سرکوب ریشه‌های بازسازی‌کننده میکروسکوپی فیبروم‌ها در میومتر و در نتیجه کاهش سطح عود بیماری و همچنین استفاده از خواص ضد تکثیر مستقیم و پیش‌آپوپتوتیک را ممکن می‌سازد. آگونیست های GnRH بر روی کانون های پنهان احتمالی اندومتریوز (داخلی و خارجی).
در حال حاضر در دسترس متخصصان در زمینه زنان است طیف گسترده ایاشکال مختلف a-GnRH که یکی از آنها Dipherelin® است. مشاهدات بالینی ما از استفاده از دیفرلین در 46 بیمار 32 تا 52 ساله در سال های اخیر، اثربخشی بالای این دارو را در رابطه با پسرفت گره های میوماتوز با تجویز کافی دارو نشان داده است.
اندازه اولیه رحم بیمارانی که در مطالعه شرکت کردند از هفته 10 بارداری تجاوز نکرد و قطر گره های غالب از 3 سانتی متر تجاوز نکرد.به طور متوسط ​​بعد از 3 ماه درمان محافظه کارانه با دیفرلین، اندازه رحم به 5-6 هفته کاهش یافت و گره های میوماتوز 30-80٪ کاهش یافت. چنین پراکندگی در نتایج درمان با ناهمگونی گره های میوماتوز توضیح داده می شود که احتمالاً حساسیت متفاوت آنها را به دارو تعیین می کند.
بنابراین، Diferelin® یک داروی موثر برای درمان محافظه کارانه پیچیده فیبروم های کوچک رحم است. استفاده از آن به ویژه برای پاتولوژی های ترکیبی زنان مهم است: فیبروم رحم، اندومتریوز و هیپرپلازی آندومتر. این به دلیل این واقعیت است که از بسیاری جهات درمان فیبروم رحم، اندومتریوز و فرآیندهای هیپرپلاستیک آندومتر تقریباً با همان رویکردهای درمانی انجام می شود. Diferelin® همچنین در درمان ضد عود بعد از عمل این بیماری ها استفاده می شود. در عین حال، هنگام استفاده از Diferelin® هیچ عارضه جانبی پروژسترونیک و آندروژنیک یا تأثیر منفی بر پروفایل لیپیدی وجود ندارد. می توان از آن برای بیماری های همزمان استفاده کرد: ماستوپاتی فیبروکیستیک، هیپرانعقادی، سندرم تخمدان پلی کیستیک، دیس لیپیدمی. Diferelin® بسیار بهتر از آنتی‌گنادوتروپین‌ها تحمل می‌شود، که به تبعیت بیشتر بیمار از درمان کمک می‌کند و در مرحله کنونی دارویی برای درمان پاتوژنتیک هیپرپلازی خوش‌خیم رحم و آندومتریوز در همه نقاط است.

ادبیات
1. Kobayashi Y، Zhai YL، Iinuma M، Horiuchi A، Nikaido T، Fujii S. اثرات یک آنالوگ GnRh بر سلول‌های عضله صاف انسان کشت‌شده از میومتر طبیعی و بافت‌های لیومیوم رحم. Mol Hum Reprod 1997 فوریه 3:2 91 - 9
2. Q Dou، RW Tarnuzzer، RS Williams، GS Schultz، N Chegini بیان متفاوت متالوپروتئینازهای ماتریکس و مهارکننده‌های بافتی آن‌ها در لیومیوماتا: مکانیزمی برای رگرسیون تومور ناشی از آگونیست هورمون آزادکننده گنادوتروپین Mol Hum Reprod 3:1971
3. Vu K، Greenspan DL، Wu TC، Zacur HA، Kurman RJ تکثیر سلولی، گیرنده استروژن، گیرنده پروژسترون، و بیان bcl-2 در لیومیوم های رحمی تحت درمان با آگونیست GnRH Hum Pathol 1998 آوریل 29:4 359-353
4. Shindler AE آگونیست آزاد کننده گنادوتروپین برای پیشگیری از چسبندگی پس از عمل: یک مرور کلی Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. ام اس راین کنید. پیشرفت در تحقیقات لیومیوم رحم: فرضیه پروژسترون چشم انداز سلامت محیط 2000؛ 108 پیوست 5: 791-3.
6. تیلتمن ای جی. نئوپلاسم عضلات صاف رحم. Curr Opin Obstet Gynecol 1997؛ 9 (1): 48-51.
7. وانگ اس، سو کیو، ژو اس، و همکاران. کلونالیتی لیومیوم های متعدد رحمی Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002؛ 31 (2): 107-11.
8. فوجی اس. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-9.
9. تیلتمن ای جی. نئوپلاسم عضلات صاف رحم. Curr Opin Obstet Gynecol 1997؛ 9 (1): 48-51.
10. تیخومیروف A.L. دلیل پاتوژنتیک برای تشخیص زودهنگام، درمان و پیشگیری از فیبروم رحم. دیس. دکترای علوم پزشکی، مسکو، 1998.
11. Maruo T، Matsuo H، Samoto T، و همکاران. اثرات پروژسترون بر رشد لیومیوم رحم و آپوپتوز. استروئیدها 2000؛ 65 (10-11): 585-92.
12. Maruo T، Matsuo H، Shimomura Y، و همکاران. تأثیر پروژسترون بر بیان فاکتور رشد در لیومیوم رحم انسان. استروئیدها 2003؛ 68 (10-13): 817-24.
13. Maruo T، Ohara N، Wang J، Matsuo H. تنظیم جنسی استروئیدی رشد لیومیوم رحم و آپوپتوز. به روز رسانی Hum Reprod 2004؛ 10 (3): 207-20.
14. Massart F, Becherini L, Marini F, et al. تجزیه و تحلیل پلی مورفیسم های گیرنده استروژن (ERalpha و ERbeta) و گیرنده پروژسترون (PR) در لیومیوم های رحم. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X، Wang H، Englund K، و همکاران. بیان گیرنده های پروژسترون A و B و فاکتور رشد شبه انسولین-I در میومتر و فیبروم انسان پس از درمان با یک آنالوگ هورمون آزاد کننده گنادوتروپین. فرتیل استریل 2002؛ 78 (5): 985-93.
16. Bulun SE، Simpson ER، Word RA. بیان ژن CYP19 و محصول آن آروماتاز ​​سیتوکروم P450 در بافت ها و سلول های لیومیوم رحم انسان در کشت. J Clin Endocrinol Metab 1994؛ 78 (3): 736-43.
17. Kikkawa F، Nawa A، Oguchi H، و همکاران. همبستگی مثبت بین سطح mRNA سیتوکروم P450 2E1 و سطح سرمی استرادیول در آندومتر رحم انسان. انکولوژی 1994؛ 51 (1): 52-8.
18. Hennig Y، Rogalla P، Wanschura S، و همکاران. HMGIC در یک لیومیوم رحم با حذف بازوی بلند کروموزوم 7 همراه با بازآرایی 12q14-15 بیان می شود اما در تومورهایی که del(7) را به عنوان تنها ناهنجاری سیتوژنتیک نشان می دهند، بیان نمی شود. Cancer Genet Cytogenet 1997؛ 96 (2): 129-33.
19. Higashijima T، Kataoka A، Nishida T، Yakushiji M. درمان آگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروپین باعث القای آپوپتوز در لیومیوم رحم می شود. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996؛ 68 (1-2): 169-73.
20. Hisaoka M، Sheng WQ، Tanaka A، Hashimoto H. تغییرات HMGIC در تومورهای عضله صاف بافت نرم و سایر نقاط. Cancer Genet Cytogenet 2002؛ 138 (1): 50-5.
21. Tallini G، Dal Cin P. اختلال در تنظیم HMGI (Y) و HMGI-C: یک اتفاق رایج در تومورهای انسانی. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22. Gattas GJ، Quade BJ، Nowak RA، Morton CC. بیان HMGIC در بافت های بالغ و جنین انسان و در لیومیوماتای ​​رحم. ژن کروموزوم سرطان 1999؛ 25 (4): 316-22.
23. Andersen J. فاکتورهای رشد و سیتوکین ها در لیومیوم های رحم. Semin Reprod Endocrinol 1996؛ 14 (3): 269-82.
24 دیکسون دی، هی اچ، هاسمن جی کی. محلی سازی ایمونوهیستوشیمی فاکتورهای رشد و گیرنده های آنها در لیومیوم رحم و میومتر همسان چشم انداز سلامت محیط 2000؛ 108 ضمیمه 5:795-802.
25. Koutsilieris M، Elmeliani D، Frenette G، Maheux R. فاکتورهای رشد مشتق از لیومیوم برای سلول های ماهیچه صاف. در ویو 1992؛ 6 (6): 579-85.
26. غدد درون ریز تولید مثل فعلی کلینیک های زنان و زایمان آمریکای شمالی. جلد 27، سپتامبر 2000، شماره 3، ص641 - 651.


GNRG - مکانیسم عمل

سی. گراندکر، جی. ایمونز

معرفی

هورمون آزاد کننده گنادوتروپین دکاپپتید هیپوتالاموس (GnRH) که LH-RH نیز نامیده می شود، نقش مهمی در تنظیم تولید مثل در پستانداران ایفا می کند (1-3). این ماده توسط هیپوتالاموس به صورت ضربانی ترشح می شود و سنتز و آزادسازی هورمون لوتئینیزه کننده (LH) و هورمون محرک فولیکول (FSH) را تحریک می کند. تجویز طولانی مدت آگونیست های طولانی اثر GnRH، که منجر به حساسیت زدایی غده هیپوفیز می شود، برای هیپوفیسکتومی پزشکی انتخابی و اخته در پاتولوژی های خاص استفاده می شود (1،2،4،5). آنتاگونیست های بالقوه GnRH مانند cetrorelix، ganirelix، antarelix، ramorelix و دیگران اخیراً برای آزمایشات بالینی در دسترس قرار گرفته اند (4،5،6). آنها بطور رقابتی گیرنده های GnRH هیپوفیز را مسدود می کنند و از همان ابتدای تجویز، آزادسازی گنادوتروپین ها را بدون افزایش اولیه LH و FSH که با استفاده از آگونیست ها رخ می دهد و می تواند باعث تشدید بیماری های موجود شود، مهار می کنند (4،7).

علاوه بر این اثر هیپوفیزیوتروپیک کلاسیک شناخته شده، GnRH می تواند فعالیت مغز و بسیاری از اندام های محیطی را تعدیل کند (1،4،8-13). عملکرد اتوکرین/پاراکرین GnRH در جفت (14-17)، سلول های گرانولوزا (18-20)، میومتر (21) و بافت لنفاوی (22-24) پیشنهاد شده است. این امکان وجود دارد که سیستم های اتوکرین مبتنی بر عملکرد GnRH در بسیاری از بدخیمی ها از جمله سرطان سینه، تخمدان، آندومتر و پروستات وجود داشته باشد.

در این فصل، ما دانش خود را در مورد مکانیسم اصلی عمل GnRH و تفاوت های آن در غده هیپوفیز، بافت های خارج هیپوفیز طبیعی و سلول های سرطانی ارائه می کنیم.

گنادوتروف های هیپوفیز و سایر بافت های طبیعی

گیرنده های GnRH

GnRH به گیرنده های خاص خود متصل می شود. شبیه سازی گیرنده های GnRH انواع مختلفپستانداران (10، 25-31) عضویت خود را در خانواده بزرگی از گیرنده های جفت کننده پروتئین غشایی G نشان دادند (10،26،27،32،33). گیرنده GnRH به طور کامل فاقد ناحیه C ترمینال سیتوپلاسمی است که در ایجاد حساسیت زدایی سریع نقش دارد (34). پس از اتصال به هورمون، GnRH از طریق پروتئین های G مقاوم به سم عمل می کند که احتمالاً متعلق به خانواده Gq است (35). احتمالاً مراحل بعدی انتقال سیگنال، فعال شدن فسفولیپازها و کانال های کلسیمی توسط پروتئین های Gq است (شکل 1).

فعال سازی فسفولیپازها و بسیج یون های کلسیم

فعال شدن مسیر اینوزیتول فسفات فیزیولوژی سلولی را با آزادسازی یون های کلسیم از EPS در پاسخ به هجوم یون های کلسیم خارجی از طریق کانال های کلسیمی با ولتاژ نوع L تغییر می دهد (36، 37). مرحله اصلی در این مسیر، اتصال گیرنده GnRH گذرنده با فسفولیپاز C (PLC) از طریق پروتئین های Gq است (25، 38-40). پروتئین Gq زمانی فعال می شود که GnRH به گیرنده خود متصل شود (35،41-45). در نتیجه فعال سازی، پروتئین G به دو زیر واحد تجزیه می شود که می توانند انواع مختلف FLS را فعال کنند، یعنی FLS-beta-1 و FLS-beta-2 (46-48). این دو نوع FLS می توانند هیدرولیز فسفاتیدیل 1،4،5-تری فسفات (IP3) و دی اسیل گلیسرول (DAG) را کاتالیز کنند (36،37،49). IP3 قادر است کانال‌های کلسیم را در ER باز کند، و در پاسخ به هجوم یون‌های کلسیم خارجی از طریق کانال‌های کلسیم نوع L دارای ولتاژ، ذخایر زیادی از یون‌های کلسیم را در سیتوپلاسم ER آزاد کند (36،37). DAG پروتئین کیناز C (PKC) را فعال می کند، که به نوبه خود پمپ پروتون را برای تبادل یون های سدیم برای پروتون فعال می کند. نتیجه افزایش غلظت یون های کلسیم داخل سلولی و افزایش pH داخل سلولی است (36 و 37). پس از یک فاز نهفته کوتاه (1-2 دقیقه)، فسفولیپاز D (PLD) و فسفولیپاز A2 (PLA2) توسط GnRH از طریق تولید فسفاتیدیل اتانول (PE)، اسید فسفریک (PA)، یا اسید آراشیدونیک (AA) فعال می شوند (50). -54). از آنجایی که FA توسط FA phosphohydrolase به DAG تبدیل می‌شود، DAG به‌طور متوالی، ابتدا با فعال‌سازی PLS، سپس توسط FLD، تولید می‌شود که امکان فعال‌سازی انتخابی زیرگروه‌های مختلف PKC را فراهم می‌کند.

برنج. 1. مکانیسم مولکولی پیشنهادی برای انتقال سیگنال توسط گیرنده GnRH در غده هیپوفیز. الاغ ریس و همکاران (73)، با اضافات.

نقش پروتئین کیناز C

خانواده PKC از حداقل 10 ایزوآنزیم تشکیل شده است که به دو دسته ای تقسیم می شوند که دارای یک دامنه اتصال دهنده کلسیم هستند و آنهایی که ندارند (55،56). ایزوفرم های PKC به سه گروه طبقه بندی می شوند: PKC استاندارد (sPKC: آلفا، بتا-1، بتا-2، گاما)، PKC جدید (nPKC: دلتا، اپسیلون، نو، مو، تتا) و PKC غیر معمول (aPKC: سیگما، لامبدا). ، ط) (57). sPKC ها توسط یون های کلسیم، DAG و فسفاتیدیل سرین (PS) فعال می شوند. nPKCها مستقل از کلسیم هستند و توسط DAG و PS فعال می شوند. aPKCها مستقل از کلسیم و DAG هستند و توسط PS و PIP2 فعال می شوند (57). گنادوتروف های هیپوفیز PKC آلفا، بتا، دلتا، اپیلون و سیگما را بیان می کنند (58). PKC از یک دامنه کیناز ترمینال C و یک دامنه تنظیمی ترمینال N تشکیل شده است. دامنه تنظیمی دامنه کاتالیزوری را متصل و مسدود می کند. برخی از مواد حوزه کاتالیزوری را آزاد می کنند: یون های کلسیم، DAG، AA، PS، استرهای فوربول (55،56،59،60). موادی که عمل PKC را تعدیل می کنند را می توان به موادی تقسیم کرد که بر دامنه کاتالیزوری و آنهایی که بر دامنه تنظیمی تأثیر می گذارند (61،62). PKS در حال پخش است نقش کلیدیدر انتقال سیگنال از لیگاندهای مختلف در بافت های مختلف (57،63،64). فعال سازی سریع فسفوئینوزیتید توسط GnRH می تواند یون های کلسیم و DAG مورد نیاز برای فعال سازی sPKC را تامین کند (46). پس از یک دوره نهفته کوتاه، FLD فعال شده با GnRH منجر به تشکیل بخش جدیدی از DAG می شود که ظاهراً در فعال سازی nPKC نقش دارد. در نهایت، AA تولید شده پس از فعال شدن PLA2 از فعال سازی انتخابی ایزوفرم های PKC به تنهایی یا همراه با سایر کوفاکتورها پشتیبانی می کند (52، 65، 66). PKC فعال شده با GnRH از سیتوزول به غشاء منتقل می شود. مهارکننده های PKC مانع از عمل GnRH - آزادسازی LH و بیان mRNA مسئول سنتز زیر واحدهای گنادوتروپین می شوند (67، 68). با این حال، فرضیه های مربوط به نقش PKC در سیگنال دهی GnRH بحث برانگیز است (69). دخالت PKC در تحریک ترشح گنادوتروپین توسط GnRH نشان می دهد که فسفوریلاسیون پروتئین با آزادسازی گنادوتروپین ارتباط دارد. دفسفوریلاسیون پروتئین نیز در تحریک ترشح گنادوتروپین های GnRH نقش دارد، اما این مکانیسم اثر ممکن است نتیجه حرکت یون های کلسیم باشد. PKC آلفا و بتا کاندیدهای بالقوه ای برای واسطه های پاسخ خارج سلولی به GnRH هستند (69). یافته‌های اخیر نشان می‌دهد که افزایش در PKC-بتا، دلتا و اپسیلون با واسطه کلسیم و توسط PKC خود تنظیم می‌شود، که نشان می‌دهد این زیرگروه‌های PKC در میانجی گری GnRH در اعمال آن نقش دارند (70، 71).

نقش پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن

گیرنده پروتئین تیروزین کیناز (RPTC، گیرنده های فاکتور رشد)، و همچنین گیرنده های جفت شده با پروتئین G، در فعال سازی انتخابی تعدادی از پروتئین کینازهای سیتوزولی که به عنوان آبشار پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) شناخته می شوند، نقش دارند (72). ). مسیر انتقال سیگنال MAPK، متشکل از پروتئین کینازهای سرین/ترئونین و کیناز S6 ریبوزومی، شناخته شده ترین است. آبشاری از کینازهای فعال شده توسط MAPK سیگنال درک شده را تقویت می کند و حساسیت سلول ها را به آن افزایش می دهد. گیرنده GnRH آبشار MAPK را از طریق یک مکانیسم جایگزین شامل مسیرهای وابسته و مستقل به PKC، زیر واحدهای بتا گاما پروتئین G و مسیرهای دیگر (از طریق Ras، Rsf-1 و غیره) فعال می کند (72). کمپلکس MAPK فسفریله شده به هسته منتقل می شود و فاکتورهای رونویسی مانند c-fos را فعال می کند و پاسخ سلولی شامل رشد و تمایز را آغاز می کند. در سلول های هیپوفیز، GnRH MAPK را تحریک می کند و آن را در بیان ژن زیر واحد آلفای گنادوتروپین ها دخالت می دهد. یون‌های PKC و کلسیم متحرک در فعال‌سازی GnRH MAPK نقش دارند (73).

آبشار MAPK وابسته به PKC و کلسیم نیز در تنظیم منفی رونویسی گیرنده GnRH پایه و GnRH تحریک شده نقش دارد.

نقش اسید آراشیدونیک

فعال شدن PLA2 منجر به آزاد شدن AA از فسفولیپیدهای سلولی و تشکیل ایکوزانوئیدها می شود (75). مشخص شده است که AA و برخی محصولات لیپواکسیژناسیون در ترشح گنادوتروپین و بیان زیرواحدهای گنادوتروپین فعال شده با GnRH دخیل هستند (36،52،72،75-77). AA و مشتقات آن ممکن است با فعال کردن ایزوفرم های خاص PKC عمل کنند. لکوترین های تشکیل شده تحت تأثیر GnRH ممکن است پیام رسان اولیه در مدار اتوکرین-پاراکرین تقویت سیگنال GnRH باشند (75).

مسیر کیناز N ترمینال ژوئن

مسیر MAPK تنها راه برای انتقال سیگنال از GnRH به هسته نیست. گروه تحقیقاتی Naor (78) نشان داد که مسیر Jun N ترمینال کیناز (JNK) به طور قابل توجهی در پاسخ به GnRH فعال می شود. آبشار JNK از فعال سازی جزئی کیناز فعال شده با p21 (PAK1/MLK)، MAPK، پروتئین کیناز فعال شده با استرس 1/MAPK7 (SEK1/MAPK7) و JNK1/2 برای فعال کردن فاکتورهای رونویسی مانند c-Jun، AFT2، Elk1 استفاده می کند. 79، 80). فعال‌سازی مسیر JNK ناشی از GnRH نسبت به آبشار MAPK گسترده‌تر است اما زمان بیشتری می‌برد (78). تحریک فعالیت JNK توسط یک مسیر منحصر به فرد شامل فعال سازی جزئی PKC، c-Src، CDC42 و MAPK1 واسطه می شود (78).

تعاملات بین آبشارهای سیگنالینگ GnRH

سنتز و ترشح گنادوتروپین‌های ناشی از GnRH توسط مسیرهای متقابل مختلفی انجام می‌شود: یون‌های کلسیم بسیج شده، زیرگروه‌های PKC، AA و متابولیت‌های آن، و آبشار MAPK (81). در طول اگزوسیتوز، یون های کلسیم و PKC اثرات اضافی بر ترشح گنادوتروپین ها دارند (68،70). در طول رونویسی ناشی از GnRH از زیر واحد آلفای گنادوتروپین ها و ژن های PKC-بتا، یون های کلسیم و PKC مستقل از یکدیگر عمل می کنند. سنتز mRNA LH-بتا ناشی از GnRH توسط یون های کلسیم یا PKC واسطه می شود، اما فعال سازی همزمان هر دو مسیر رونویسی ژن LH-بتا را سرکوب می کند (52). سنتز mRNA FSH-بتا ناشی از GnRH به طور انحصاری توسط PKC واسطه می شود، یون های کلسیم اثر مهاری دارند. برهمکنش یون های کلسیم و PKC درگیر است جلوه های مختلف GnRH بر ترشح و سنتز گنادوتروپین ها (49، 81). این امکان وجود دارد که ایزوفرم های مختلف PKC، مانند وابسته به کلسیم و مستقل از کلسیم، بر اثرات مختلف GnRH تأثیر بگذارند. علاوه بر این، هورمون های استروئیدی پروژسترون و استروژن یک اثر تعدیل کننده بر سیگنال دهی GnRH دارند (82-90).

گیرنده های GnRH در بافت های خارج هیپوفیز طبیعی

داده‌های مربوط به حضور گیرنده‌های GnRH در بافت‌های طبیعی خارج هیپوفیز انسان، از جمله غدد پستانی، جفت، تخمدان‌ها و بیضه‌ها متناقض هستند (8-10). آنالیز نورترن بلات mRNA گیرنده GnRH را در هیچ نمونه بافت خارج هیپوفیز تشخیص نداد (27). اما با استفاده از PCR ترانس کریپتاز معکوس، این نوع mRNA در سلول های گرانولوزا شناسایی شد (19).

در تخمدان، بیان mRNA گیرنده GnRH تحت تنظیم همولوگ و هترولوگ است. GnRH تأثیر مثبتی بر سطح گیرنده های خود دارد، در حالی که LH و hCG بیان گیرنده های GnRH را در سلول های گرانولوزا سرکوب می کنند. تنظیم سطوح گیرنده GnRH به بافت خاص است و نقش GnRH به عنوان یک سیستم تنظیم کننده اتوکرین در تخمدان ها، علاوه بر تنظیم کننده نورواندوکرین معروف در غده هیپوفیز قدامی، ثابت شده است (20).

Koch و همکاران (21) نشان دادند که mRNA ژن GnRH در غده پستانی موش های باردار و شیرده بیان می شود. GnRH زیست فعال در شیر گونه های مختلف پستانداران از جمله انسان یافت می شود.در موش های صحرایی باکره، باردار و شیرده، بیان mRNA گیرنده GnRH مشابه غده هیپوفیز بود. با این حال، درمان GnRH منجر به فعال شدن آدنیلات سیکلاز یا MAPK نشد.

برخی از محققان GnRH و گیرنده های آن را در تروفوبلاست انسانی کشف کرده اند (14-17، 91-93).

بیان GnRH و گیرنده آن در بافت های مختلف خارج هیپوفیز، به ویژه در تروفوبلاست انسانی (15،94)، سلول های تک هسته ای خون (22)، تخمدان ها و سلول های گرانولوزا (19،29)، بیضه ها (95،96)، مناطق مختلف رخ می دهد. مغز (97). انتقال سیگنال از گیرنده GnRH در بافت‌های خارج هیپوفیز طبیعی همچنان مورد مطالعه قرار می‌گیرد، اما مکانیسم‌هایی که قبلاً کشف شده‌اند با مکانیسم‌های موجود در غده هیپوفیز مطابقت دارند (10،98،99).

بیان گیرنده های GnRH در سلول های تومور انسانی

مطالعات اولیه نشان داد که سلول های سرطانی سینه، تخمدان، آندومتر، پانکراس و پروستات گیرنده های خاص GnRH را بیان می کنند (1،2،4،100-104). این گیرنده ها با گیرنده های هیپوفیز در کاهش میل ترکیبی متفاوت هستند درجه بالاگرفتن (4.103-105). بعداً مشخص شد که در رده‌های سلولی سرطان سینه، تخمدان، آندومتر و پروستات، و همچنین در نمونه‌های بیوپسی اولیه مورد مطالعه، دو نوع مولکول اتصال GnRH وجود دارد: یک نوع با میل ترکیبی کاهش یافته و جذب بالا، نوع دوم با مولکول مخالف. مشخصات . مورد دوم با گیرنده GnRH هیپوفیز قابل مقایسه است (4,103,104). در سال 1992، گیرنده GnRH هیپوفیز شبیه سازی شد (26). نویسندگان بیان mRNA گیرنده GnRH را در رده سلولی سرطان سینه MCF-7 ذکر کردند. این یافته‌ها مطالعات مشابهی را تحریک کرد، که منجر به نشان دادن رونویسی ژن‌های گیرنده GnRH در رده‌های سلولی سرطان تخمدان و آندومتر - در 80 درصد تومورهای اولیه شد (104،106-108). بیان mRNA گیرنده GnRH هیپوفیز (میل ترکیبی بالا، جذب کم) در نمونه های سرطان تخمدان و آندومتر و رده های سلولی شناسایی شده است (106-110). کاکار و همکاران (28) نشان دادند که توالی نوکلئوتیدی گیرنده GnRH در بافت های تومور پستان و تخمدان با گیرنده هیپوفیز یکسان است. شواهد موجود نشان می‌دهد که سلول‌ها در حدود 50 درصد از سرطان‌های سینه (111) و حدود 80 درصد سرطان‌های تخمدان و آندومتر، گیرنده‌های GnRH هیپوفیز (میل ترکیبی بالا) را بیان می‌کنند. در مورد سرطان پروستات، برخی از یافته ها منتشر شده است (103)، اما داده های کافی برای تجزیه و تحلیل مقایسه ای وجود ندارد.

بیان GnRH توسط سلول های سرطانی

از اوایل دهه 1980، شیر و همچنین نمونه‌های بیوپسی و رده‌های سلولی سرطان پستان حاوی GnRH هستند (4112). در سال 1991، هریس و همکاران (12) بیان mRNA ژن GnRH را در دو رده سلولی سرطان پستان توصیف کردند. اخیراً، دو گروه از محققین به طور مستقل بیان GnRH را در رده های سلولی و بیشتر نمونه های بیوپسی سرطان تخمدان و آندومتر نشان دادند (11108113). می توان فرض کرد که مکانیسمی برای تنظیم رشد تومورهای تخمدان، پستان، آندومتر و غده پروستات بر اساس عملکرد GnRH وجود دارد.

اثر ضد توموری مستقیم آنالوگ های GnRH در سلول های سرطانی انسان

اثر مهاری مستقیم آگونیست های GnRH بر تکثیر سلول های سرطان سینه در شرایط آزمایشگاهی برای اولین بار توسط Blankenstein و همکاران (114) و Miller و همکاران (115) نشان داده شد. چندین محقق اثرات مهارکننده تکثیر در داخل بدن وابسته به دوز و زمان آگونیست‌ها و آنتاگونیست‌های GnRH را در رده‌های سلول سرطانی مختلف نشان داده‌اند (4،104،109،110،116،117). در اکثر سلول های سرطانی، به جز رده سلولی سرطان تخمدان EFO-27، آنتاگونیست های GnRH به عنوان آگونیست عمل می کنند و نشان می دهد که هیچ تفاوتی بین آنالوگ های آگونیست و آنتاگونیست GnRH در سلول های تومور وجود ندارد (109,118). با پیوند رده سلولی سرطان تخمدان انسانی OV-1063 به موش، یانو و همکاران (119) مهار قابل توجهی از رشد تومور را با تجویز مزمن آنتاگونیست GnRH cetrorelix نشان دادند، اما چنین اثری با آگونیست تریتورلین مشاهده نشد. از آنجایی که هر دو آنالوگ GnRH باعث سرکوب قابل مقایسه محور هیپوفیز-تخمدان می شوند، نویسندگان این فرضیه را مطرح کردند که اثر ضد توموری cetrorelix ناشی از تأثیر مستقیم بر گیرنده های تومور است. کشف اثر ضد توموری مستقیم آنالوگ های GnRH در سلول های سرطانی تخمدان و آندومتر توسط محققان دیگر توضیح داده شده است و به طور کامل یا تا حدی با نتایج ارائه شده در بالا مطابقت دارد (104، 120-122). برعکس، سایر محققین نتوانسته‌اند اثر ضد توموری آنالوگ‌های GnRH را در رده‌های سلولی سرطان تخمدان و آندومتر انسان ثبت کنند، یا آن را تنها در غلظت‌های بسیار بالای آنالوگ‌های GnRH مشاهده کرده‌اند (123-125). برخی از این تناقضات ممکن است با این واقعیت توضیح داده شود که بیشتر رده های سلولی مورد استفاده در مطالعات گروه دوم، گیرنده های GnRH با میل ترکیبی بالا را بیان نمی کنند (104,126). تأثیر شرایط آزمایشی مختلف و انواع مختلف آنالوگ های GnRH نیز امکان پذیر است. با توجه به سرطان پروستات، گروه های مختلف اثرات ضد تکثیری مستقیم آنالوگ های GnRH را در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی در مدل های حیوانی ذکر کرده اند (1103127-131).

مکانیسم های مولکولی واسطه اثر مستقیم ضد توموری GnRH

با در نظر گرفتن شباهت ظاهری گیرنده‌های GnRH در سلول‌های سرطانی محیطی و غده هیپوفیز، قابل قبول به نظر می‌رسد که انتقال سیگنال GnRH در سلول‌های تومور مکانیزمی مشابه با سلول‌های هیپوفیز، به ویژه از طریق مسیر FLS، PKC دارد. گزارش‌های اولیه مکانیسم‌های سیگنال دهی GnRH در سلول‌های تومور سرطان پستان موش صحرایی، رده‌های سلولی سرطان سینه انسان و بیوپسی‌های سرطان تخمدان از این الگوی هیپوفیز پشتیبانی می‌کنند (132-135). ما مطالعاتی را بر روی رده‌های سلول سرطانی تخمدان انسان (EFO-12، EFO-27) و آندومتر (HEC-1A، Ishikawa) انجام دادیم. این خطوط سلولی گیرنده های GnRH را بیان می کنند و تکثیر آنها توسط آنالوگ های GnRH مسدود می شود (108-110). اگرچه ما می‌توانیم به وضوح فعال‌سازی FLS، PKC و آدنیلات سیکلاز را در سلول‌های تومور توسط محرک‌های دارویی نشان دهیم، تری‌تورلین آگونیست GnRH در غلظت‌های کافی برای جلوگیری از تکثیر تأثیری بر فعالیت این سیستم‌های سیگنالینگ نداشت (136). با این حال، ما دریافتیم که اثر میتوژنیک فاکتورهای رشد (فاکتور رشد اپیدرمی EGF، فاکتور رشد شبه انسولین IPGF) در این کشت های سلولی توسط تریپتورلین مسدود می شود (136، شکل 2). داده های قابل مقایسه توسط Moretti و همکاران (137) در مورد رده های سلولی سرطان پروستات انسانی LNCaP، DU145 ارائه شده است. این یافته‌ها با گزارش‌هایی از آنالوگ‌های GnRH که بیان گیرنده‌های فاکتور رشد و mRNA آنها (119،137،138) و/یا فعالیت تیروزین کیناز ناشی از فاکتور رشد را کاهش می‌دهند (134،136،137،139-143) پشتیبانی می‌شوند. فسفوریلاسیون تیروزین ناشی از فاکتور رشد احتمالاً توسط آنالوگ‌های GnRH از طریق فعال‌سازی فسفوتیروزین فسفاتاز (136,137,139,140,142,143 که ظاهراً به گیرنده GnRH متصل می‌شود) مسدود می‌شود. اتصال پروتئین Gi با GnRH ممکن است مسئول تفاوت در پاسخ تومورهای محیطی و غده هیپوفیز قدامی باشد. مفهوم مهار سیگنال دهی میتوژنیک توسط آنالوگ های GnRH در سلول های سرطانی با جزئیات بیشتری مورد مطالعه قرار گرفت. ما نشان دادیم که فعال سازی MAPK ناشی از EGF در تخمدان مسدود می شود. و سلول های سرطانی آندومتر توسط تریپتورلین آگونیست GnRH (136) با استفاده از PCR کمی ترانس کریپتاز معکوس، نشان دادیم که بیان c-fos ناشی از EGF، جزء ضروری انتقال سیگنال میتوژنیک، در سلول های سرطان سینه، تخمدان و آندومتر به طور کامل مسدود شده است. توسط triptoreril و در برابر پس زمینه آنتاگونیست GnRH cetrorelix (146). اثرات مشابهی در رده سلولی سرطان پروستات LNCaP به دنبال درمان با گوسرلین آگونیست GnRH نشان داده شد (137). در سلول های سرطانی پروستات، آگونیست های GnRH با ایجاد اختلال در مکانیسم های سیگنال دهی سلولی EGF و IPGF، تکثیر را مهار می کنند (137، 147). سیکا و همکاران دریافتند که GnRH وقتی به تنهایی در رده های سلولی سرطان پروستات وابسته به هورمون و مستقل از هورمون استفاده می شود، در تنظیم رشد سلولی بی اثر است. با این حال، با اثر تحریکی آندروژن ها بر تکثیر سلولی LNCaP تداخل می کند. GnRH اثر میتوژنیک EGF را در سلول های PC-3 مستقل از آندروژن مهار می کند. بیان ژن ناشی از آندروژن را در سلول های LNCaP و بیان ژن ناشی از EGF را در سلول های PC-3 مختل می کند. GnRH به عنوان یک عامل ضد رشد عمل می کند. دلایل سیگنال دهی متفاوت GnRH در سلول های سرطانی هیپوفیز و محیطی هنوز مشخص نیست. جهش های تجربی در گیرنده GnRH اتصال GnRH، تعامل بین گیرنده و پروتئین G، و ادغام در غشاء را مختل کرد (148-154)، اما در هیچ یک از رده های سلولی مورد مطالعه سرطان پستان، آندومتر یا تخمدان. ما جهشی در ناحیه ژن کد کننده گیرنده GnRH پیدا نکردیم. بنابراین، ویژگی های گیرنده GnRH نقشی در سیگنال دهی تغییر یافته GnRH در سلول های سرطانی بازی نمی کند (155). از سوی دیگر، برخی از بافت‌های نرمال و نئوپلاستیک، گونه‌های متفاوتی از ژن گیرنده GnRH را بیان می‌کنند (کوتلر و همکاران، داده‌های منتشر نشده). در حال حاضر مشخص نیست که آیا این گونه ها به گیرنده های غشایی تبدیل می شوند یا خیر. در رده های سلولی توموری که مطالعه کردیم، هیچ گونه جایگزینی از گیرنده های GnRH یافت نشد. جهش های پروتئین G فعال در پاتوژنز چندین نئوپلاسم، از جمله تومورهای تخمدان نقش دارند (144,156). ممکن است جهش های پروتئین G یا زیرگروه های ناشناخته مسئول سیگنال دهی GnRH در تومورها و در نتیجه اثرات ضد تکثیر آن باشند. علاوه بر این، نشان داده شده است که مهار تکثیر سلولی ناشی از آگونیست GnRH بر اساس افزایش غلظت درون سلولی انکسین V به دلیل فعال شدن PKC است (117).

آنالوگ های GnRH و آپوپتوز

آپوپتوز نوعی مرگ برنامه ریزی شده سلولی است (157-160). پروتئین گیرنده سطح سلولی Fas هنگام تعامل با لیگاندهای Fas باعث آپوپتوز در سلول های مختلف می شود (161). Fas یک پلی پپتید تک زنجیره ای است که از یک دامنه گذر غشایی منفرد تشکیل شده است (162). اثرات ضد تکثیری ناشی از GnRH ممکن است با تحریک آپوپتوز واسطه شود (121,163). اخیراً نشان داده شده است که GnRH بیان لیگاندهای Fas را در غشای پلاسمایی افزایش می دهد (164). آنالوگ های GnRH قادر به القای تولید لیگاندهای Fas در سلول های سرطانی تخمدان و آندومتر با گیرنده GnRH هستند (165,166). تحریک GnRH می تواند مستقیماً از رشد سلول های سرطانی آندومتر Fas مثبت از طریق بیان لیگاند Fas جلوگیری کند. بنابراین، مکانیسم فعال‌سازی سیستم لیگاند Fas مرتبط با گیرنده GnRH ممکن است یکی از واسطه‌ای اثرات ضد تکثیر آنالوگ‌های GnRH، افزایش آپوپتوز سلولی در بافت تومور باشد (165,166).

سترولیکس آنتاگونیست GnRH ممکن است آپوپتوز را در رده های سلولی سرطان آندومتر افزایش دهد (121). یانو و همکاران (76) دریافتند که افزایش آپوپتوز ناشی از آنتاگونیست GnRH سترولیکس بیشتر از آگونیست بوزرلین است.

نتیجه گیری و چشم انداز

گیرنده های GnRH در غده هیپوفیز، بافت های خارج هیپوفیز طبیعی و بافت های سرطانی انسان یکسان هستند، با این حال، انتقال سیگنال آنها متفاوت است. در غده هیپوفیز، مکانیسم اثر GnRH به خوبی درک شده است، اگرچه تصویر با گذشت زمان پیچیده تر و پیچیده تر می شود. فعل و انفعالات متعدد بین مسیرهای مختلف انتقال سیگنال واسطه ممکن است منجر به اثرات متفاوت GnRH بر سنتز گنادوتروپین، آزادسازی و بیان گیرنده GnRH شود. در سلول های سرطانی مکانیسم عمل کاملا متفاوت است. تفاوت بین آگونیست ها و آنتاگونیست های GnRH بر اساس پاسخ هیپوفیز در سلول های تومور مبهم است. علاوه بر این، سیگنال دهی GnRH در بافت های طبیعی با سلول های سرطانی مطابقت ندارد. مهمترین خواص انتقال سیگنال GnRH در تومورها مسدود کردن مکانیسم های میتوژنیک است که منجر به اثر ضد تکثیر و احتمالاً القای آپوپتوز می شود. از آنجایی که هیچ جهش گیرنده GnRH ثبت نشده است، مکانیسم دیگری باید مسئول تفاوت در انتقال سیگنال GnRH در سلول های تومور باشد. می توان فرض کرد که جهش های کوچک پروتئین G، که برای انجام عمل هورمون به گیرنده GnRH متصل می شود، ممکن است مسئول این پدیده باشد. این امکان وجود دارد که سیستم تنظیم کننده GnRH در سلول های تومور یکسان نباشد و در رده های سلولی مختلف و زیرکلون های آنها تفاوت هایی وجود داشته باشد. تحقیقات بیشتر در مورد این موضوع باید نتایجی را ارائه دهد که برای پزشکی عملی مهم است.

ترجمه Malyarskaya M.M.

هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) یکی از هورمون های کوچکی است که توسط لوب قدامی هیپوتالاموس تولید می شود. این هورمون ها از نظر ساختار پپتید هستند (یعنی از آنها تشکیل شده اند مقدار زیاداسیدهای آمینه به هم مرتبط هستند) و چندین نام دارند: عوامل آزاد کننده، هورمون های هیپوتالاموس، هورمون های آزاد کننده. کل خانواده فاکتورهای آزاد کننده را می توان به دو گروه تقسیم کرد: لیبرین ها و استاتین ها. این هورمون ها برای تأثیرگذاری بر عملکرد غدد درون ریز محیطی مورد نیاز هستند:

  • غده هیپوفیز.
  • غده تیروئید.
  • غدد فوق کلیوی.
  • پستان.
  • تخمدان ها
  • بیضه ها

شایان ذکر است که برخی از نمایندگان هورمون های هیپوتالاموس (به عنوان مثال، هورمون سوماتوتروپیک) می توانند رشد و توسعه همه اندام ها و بافت ها را به میزان بیشتر یا کمتر تحت تاثیر قرار دهند.

لیبرین ها عملکرد غدد درون ریز را تحریک می کنند و باعث تولید هورمون می شوند. استاتین ها عملکرد این غدد را مهار می کنند و تولید هورمون ها را کاهش می دهند.

هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (همچنین می توان آن را گنادوتروپین، هورمون آزاد کننده گنادوتروپین، گنادورولین نامید) نماینده لیبرین ها است. بر روی غده هیپوفیز (به طور دقیق تر در لوب قدامی آن) اثر می کند و باعث می شود که دو هورمون تولید کند: لوتئین کننده و محرک فولیکول.

هورمون لوتئینیزه کننده (LH) تخمدان ها را تحریک می کند و باعث تولید استروژن در آنها می شود. علاوه بر این، برای شروع تخمک گذاری و تشکیل جسم زرد ضروری است.

در مردان، این هورمون بر روی سلول‌های لیدیگ تأثیر می‌گذارد و آنها را به سنتز تستوسترون ترغیب می‌کند.

هورمون محرک فولیکول (FSH) در بدن زن باعث تسریع تشکیل و توسعه فولیکول ها در تخمدان ها و سنتز استروژن آنها می شود. در بدن مردان، این هورمون روی سلول‌های سرتولی اثر می‌گذارد و اسپرم‌زایی را فعال می‌کند.

بنابراین، gonadorelin به طور غیر مستقیم مسئول عملکرد طبیعی سیستم تولید مثل انسان است.

ویژگی های GnRH

تنظیم عملکرد بدن یک چیز نسبتاً ظریف است، بنابراین GnRH دارای تعدادی ویژگی است:

  1. آزاد شدن گنادوتروپین به طور مداوم اتفاق نمی افتد، اما به صورت امواج. اوج بیشترین انتشار آن در فواصل زمانی مشخصی اتفاق می افتد: در زنان - هر 15 دقیقه در مرحله فولیکولی چرخه و هر 45 دقیقه در فاز لوتئال و در دوران بارداری، در مردان - هر 90 دقیقه. این ریتم نسبت طبیعی FSH و LH را تضمین می کند، که به ویژه در زنان برای حفظ چرخه قاعدگی فیزیولوژیکی مهم است.
  2. تنظیم سنتز GnRH به دو روش انجام می شود: اول، مانند بسیاری از هورمون های دیگر، GnRH با پدیده "بازخورد" مشخص می شود. یعنی اگر کمبود هورمون های جنسی در بدن وجود داشته باشد، ترشح گنادوتروپین افزایش می یابد ("بازخورد مثبت") و با بیش از حد استروژن و آندروژن، تشکیل فاکتور آزاد کننده GnRH کاهش می یابد ("بازخورد منفی" ).

ثانیاً، تأثیر بر سنتز GnRH می تواند از طریق سیستم عصبی رخ دهد:

  • انتقال دهنده های عصبی نوراپی نفرین، آدرنالین و دوپامین - تشکیل GnRH را تحریک می کنند.
  • انتقال دهنده های عصبی سروتونین و اندورفین از تشکیل GnRH جلوگیری می کنند بنابراین کنترل مضاعف بر ترشح GnRH وجود دارد که به دلیل اهمیت این هورمون برای بدن ما است.

اثر GnRH بر بدن انسان

اندام هدف فاکتور آزاد کننده گنادوتروپین، غده هیپوفیز قدامی است. سلول هایی در آنجا وجود دارند که گیرنده هایی برای این هورمون دارند. هنگامی که این گیرنده ها تحریک می شوند، غلظت یون های کلسیم در داخل سلول ها افزایش می یابد که باعث ترشح دو هورمون FSH و LH می شود.

از آنجایی که هدف نهایی کل این آبشار آزادسازی هورمون‌های جنسی (استروژن و تستوسترون) است، باید در نظر گرفت که آنها چه تأثیری دارند.

تاثیر استروژن در بدن زن:

  • تجلی ویژگی های جنسی زنان - صدای صدا، نوع بدن، وضعیت پوست.
  • وجود چرخه قاعدگی منظم
  • مشارکت در شروع لقاح
  • بهبود روند فیزیولوژیکی بارداری

تاثیر تستوسترون در بدن مردان:

  • تجلی خصوصیات جنسی مردانه - صدای صدا، شخصیت رفتار، رشد عضلانی.
  • تاثیر بر شدت رشد مو.
  • عملکرد نعوظ طبیعی
  • افزایش مقاومت در برابر استرس، عدم وجود افسردگی.

افراد هر دو جنس دارای هر دو استروژن و تستوسترون هستند، اما به نسبت های متفاوت. هورمون های جنسی، علاوه بر موارد فوق، بسیاری از عملکردها را به میزان کم و بیش تنظیم می کنند (مثلاً سطح کلسترول خون). همچنین نقش کلیدی آنها این است که بدن یک کودک در حال رشد را به نوع ماده یا مذکر شکل دهند.

استفاده از GnRH در پزشکی

استفاده از GnRH در پزشکی معمولاً با وجود بیماری های دستگاه تناسلی همراه است. دو روش اصلی برای استفاده از GnRH وجود دارد:

اولین مورد مربوط به موقعیت هایی است که در آن هورمون های جنسی در بدن کمبود وجود دارد. در این مورد، گنادوتروپین برای تقویت تشکیل آنها مورد نیاز است. نمونه هایی از این شرایط:

  • ناباروری.
  • لقاح مصنوعی (در این مورد از داروهای GnRH برای افزایش زمان تخمک گذاری و افزایش سطح استروژن برای پیوند تخمک های تزریقی استفاده می شود).

راه دوم تجویز GnRH زمانی است که بدن دارای هورمون های جنسی اضافی یا تومور وابسته به هورمون باشد. در این حالت، از طریق یک مکانیسم بازخورد منفی، تشکیل GnRH خود فرد اتفاق می‌افتد و در نتیجه مقدار استروژن یا آندروژن کاهش می‌یابد. نمونه هایی از چنین موقعیت هایی:

  • اندومتریوز
  • میوم.
  • فرآیندهای هیپرپلاستیک آندومتر.
  • سرطان پستان.
  • سرطان پروستات.

باید به خاطر داشت که ترشح GnRH ماهیت موجی دارد، بنابراین تجویز داروی اگزوژن باید شبیه ریتم های طبیعی تولید هورمون باشد. دستگاه های خاصی برای این وجود دارد - پمپ هایی که چنین ریتمی را تقلید می کنند. این امر تشکیل هورمون لوتئین کننده و محرک فولیکول را در مقادیر و نسبت های نزدیک به نرمال تضمین می کند.

در حال حاضر گنادوتروپین طبیعی به دلیل نیمه عمر کم (زمان اثر کوتاه) استفاده نمی شود. داروهایی سنتز شده اند که ساختار شیمیایی مشابهی دارند، اما می توانند طولانی تر عمل کنند - آنالوگ های GnRH. علاوه بر آنها، گروهی از داروها وجود دارند که ساختار شیمیایی متفاوتی با GnRH دارند، اما در عین حال اثر مشابهی دارند - آگونیست های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین.

شایان ذکر است که تمام گروه های داروهای فوق باید فقط در صورت وجود نشانه هایی برای این مورد استفاده شوند. اکیداً توصیه می شود که از این داروها تنها پس از مشورت با پزشک خود استفاده کنید.

در بدن زن، کار تخمدان ها و گره های اصلی عملکرد تولید مثل منحصراً توسط مغز از طریق بافت های محور هیپوتالاموس-هیپوفیز کنترل می شود. سنتز هورمون های خاص در قسمت خاصی از مغز با کمک سلول های عصبی اتفاق می افتد. این هورمون ها می توانند عملکرد سایر اندام ها را تحریک یا سرکوب کنند.

اثر گنادوتروپین

در ناحیه ای که هیپوتالاموس قرار دارد، خوشه ای از نورون ها وجود دارد، جایی که سنتز هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (نام اختصاری آنها GnRH است) رخ می دهد. آنها ترکیبات پروتئینی نسبتاً بزرگی هستند که تولید موادی مانند:

  • هورمون های تیروئید؛
  • سوماتولیبرین ها؛
  • ترشح هورمون ها

چنین ترکیبات هورمونی بر غده هیپوفیز و کار آن تأثیر می گذارد، جایی که تولید هورمون های گرمسیری به همین نام رخ می دهد.

از طریق عمل GnRH، هورمون های محرک فولیکول و لوتئینه کننده تولید می شوند که به صورت تکانه ها (هر 60 دقیقه) وارد خون می شوند. این یک آستانه خاصی از حساسیت به عملکرد گیرنده های واقع در غده هیپوفیز و همچنین عملکرد طبیعی اندام های تولید مثل را تضمین می کند.

اگر هورمون تولید شده بیشتر و یا حتی به طور مداوم وارد خون شود، بدن زن کمی متفاوت شروع به کار می کند. بیش از حد هورمونی مانند گنادولیبرین در خون منجر به از دست دادن حساسیت گیرنده به ترکیب آن می شود. نتیجه قاعدگی نامنظم است.

در صورتی که هورمون کمی کمتر از حد لازم وارد خون شود، زنجیره فرآیندها منجر به ظهور آمنوره و توقف تظاهرات تخمک گذاری می شود. تولید فولیکول کند می شود یا به طور کلی متوقف می شود.

تولید هورمونی مانند گنادوتروپین به عملکرد چنین موادی بستگی دارد:

  • دوپامین؛
  • اسید گاما آمینوبوتیریک؛
  • سروتونین؛
  • نوراپی نفرین؛
  • استیل کولین

این می تواند تأثیر استرس، سرکوب عاطفی یا کمبود مزمن خواب را بر بدن توضیح دهد. تاثیر منفی می گذارند بدن زن، تولید هورمون، وضعیت سیستم عصبی و تناسلی.

از سوی دیگر، حفظ یک سبک زندگی سالم، احساسات مثبت روزانه، حفظ آرامش حالت ذهنی- این همه از تولید هورمون های لازم و عملکرد بدن پشتیبانی می کند.

آنتاگونیست ها و آگونیست ها برای چه مواردی استفاده می شوند؟

استفاده از GnRH در درمان پاتولوژی های مرتبط با ناباروری به منظور کنترل عملکرد تخمدان ها ضروری است. این با توقف تولید هورمون ها توسط غده هیپوفیز اتفاق می افتد.

امروزه داروهای اثبات شده ای وجود دارد که در صورت بروز مشکلات با موفقیت مورد استفاده قرار می گیرند. اینها عبارتند از Burselin، Decapeptyl، Zoladex و سایر داروها.

آنها اعمال می کنند:

  • به منظور افزایش دوره تخمک گذاری در طی مراحل لقاح؛
  • برای تحریک کار تخمدان ها، هدف از استفاده از دارو بازگرداندن تولید تخمک های با کیفیت بالا است تا لقاح اتفاق بیفتد.
  • در صورت لزوم، فرآیند تخمک گذاری را با روش های کمکی با هدف کاهش سرعت تولید هورمون توسط غده هیپوفیز کنترل کنید.

این داروهای هورمونی مانند لوکرین یا دیفرلین هستند که می توانند بر روند تخمک گذاری و همچنین فرآیندهای غیرقاعدگی تأثیر بگذارند. شایان ذکر است که هنگام مقایسه استفاده از آگونیست ها و آنتاگونیست ها، استفاده از آگونیست ها نسبت به دومی مدت زمان بیشتری توصیه می شود.

به منظور کنترل کیفی بلوغ تخمک ها، پزشکان می توانند دوره های طولانی مدت آگونیست ها را تجویز کنند، این امر باعث می شود تا نتایج خوبی حاصل شود، شانس بارداری و باروری بدون مشکل کودک افزایش یابد.

داروهای هورمونی که امروزه استفاده می شود

هنگام در نظر گرفتن دامنه کاربرد GnRH، می توان نتیجه گرفت که بسیار گسترده است، همه اینها به ویژگی های فردی بدن، روش تجویز و فرآیندهای پاتولوژیکی که در بدن زن رخ می دهد بستگی دارد.

متخصصان دیفرلین را در مواردی که برای درمان ضروری است تجویز می کنند:

  • فیبروئید رحم؛
  • ناباروری (این دارو برای لقاح مصنوعی نیز تجویز می شود)؛
  • سرطان پستان؛
  • فرآیندهای هیپرپلاستیک در ساختار و بافت های آندومتر؛
  • ناباروری در زنان
  • اندومتریوز با شدت های مختلف؛

برای مردان، استفاده از چنین داروهای هورمونیبرای سرطان پروستات تجویز می شود. برای کودکان زمانی که بلوغ زودرس را تجربه می کنند، دارو تجویز می شود. این دارو به صورت زیر جلدی تجویز می شود.

استفاده از اسپری بینی Buserelin برای درمان بیماری هایی مانند:

  • سرطان پستان؛
  • هیپرپلازی آندومتر؛
  • فیبروئید رحم.

این دارو به صورت عضلانی تجویز می شود و پس از آزاد شدن جزئی عضله موثرتر عمل می کند. این دارو عمدتاً قبل و بعد از عمل تجویز می شود. به عنوان مثال، در درمان اندومتریوز. استفاده از دارو با هدف کاهش کانون های توسعه بیماری رخ می دهد. بوسرلین در IVF استفاده می شود.

زولادکس به صورت کپسول تولید می شود و برای درمان سرطان پروستات و پاتولوژی های مختلف در زنان استفاده می شود. کپسول های خاصی باید در زیر پوست در محلی که دیواره قدامی شکم قرار دارد کاشته شود.

بنابراین، هورمون های لازم را می توان به طور مداوم و در دوز مورد نیاز تامین کرد. هدف این دارو کاهش سطح استروژن در زنان و تستوسترون در بدن مردان است.

زمان استفاده از دارو:

  • با فیبروم رحم؛
  • با اندومتریوز؛
  • برای تومورهای پروستات در مردان و پسرفت آن؛
  • با پیشرفت سرطان، هورمون های آزاد کننده گنادوتروپین اندازه تومور را کاهش می دهند.

در هر صورت هدف داروهافقط باید توسط یک متخصص رسیدگی شود.

تکنولوژی مدرن و بارداری

امروزه روش هایی برای تحریک فرآیند تخمک گذاری ارائه شده است؛ با کمک داروها می توان به اثر بلوغ حتی دو تخم مرغ با کیفیت به طور همزمان دست یافت. به این حالت فوق تخمک گذاری می گویند. برای دستیابی به این اثر، آگونیست های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین باید طبق یک رژیم خاص استفاده شوند.

داروهایی مانند Firmagon، Orgalutran، Cetrotide آنتاگونیست های هورمون های آزاد کننده گنادوتروپین هستند. اثرات آنها با هدف مهار تولید هورمون های لاتین کننده و محرک فولیکول است. این داروها در عمل هنگام انجام برنامه IVF استفاده می شوند.

آنتاگونیست های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین می توانند به نوع خاصی از گیرنده های GnRH متصل شوند. اقدامات مدتی پس از تجویز داروها رخ می دهد.

مدت زمان استفاده باید به گونه ای باشد که فولیکول ها رشد خود را کامل کنند و تخمک گذاری زودرس رخ ندهد - بنابراین احتمال اثر مثبتلقاح افزایش می یابد.

سطح استرادیول در بدن افزایش می یابد. این به دستیابی به حداکثر ترشح هورمون های لاتین کننده زودتر از موعد کمک می کند. به نظر می رسد که به همین دلیل روند تخمک گذاری زودتر از موعد اتفاق می افتد. چنین روش هایی در عمل پزشکی استفاده می شود.

استفاده از چنین رژیم های آماده سازی اجازه ایجاد سندرم تحریک بیش از حد در تخمدان ها را نمی دهد. این اغلب با استفاده طولانی مدت از هورمون ها اتفاق می افتد (اندازه آنها افزایش می یابد، آسیت یا ترشح به داخل حفره پلور، یا ظاهر شدن تشکیلات به شکل لخته های خون ممکن است ایجاد شود).

هنگام استفاده از داروها چه عوارضی می تواند داشته باشد؟

تقریباً تمام داروهای هورمونی دارای عوارض جانبی هستند. این همه به ویژگی های فردی بدن بستگی دارد. این اتفاق می افتد که هیچ عارضه جانبی از استفاده از GnRH وجود ندارد، اما کاملا برعکس اتفاق می افتد.

احتمال وقوع یک فرآیند ناخواسته را می توان قبل از قرار ملاقات با یک متخصص در میان گذاشت. اغلب، عوارض جانبی احتمالی در دستورالعمل های ارائه شده هنگام خرید دارو توضیح داده شده است.

هنگام در نظر گرفتن مزایای استفاده از یک داروی هورمونی، می توانید چشم خود را از بروز عوارض جانبی ببندید. آنها همیشه پس از قطع دارو ناپدید می شوند. در هر صورت تمام داروهای هورمونی باید تحت نظر پزشک معالج باشد.

عوارض جانبی داروهای هورمونی عبارتند از:

  • ظاهر خونریزی غیرقابل پیش بینی بین قاعدگی؛
  • بروز اضطراب، افسردگی و سایر تغییرات روانی؛
  • ظاهر درد شدید در مفاصل و عضلات؛
  • وقوع نبض سریع

عوارض جانبی دیگری نیز وجود دارد که هنگام استفاده از یک داروی هورمونی در بدن ایجاد می شود. این همه به ویژگی های فردی بستگی دارد.

عملکرد تخمدان و عملکرد تولید مثل از طریق محور هیپوتالاموس-هیپوفیز کنترل می شود. در مناطق خاصی از مغز، سلول های عصبی هورمون هایی را سنتز می کنند که عملکرد سایر اندام ها را تحریک یا سرکوب می کنند.

گنادوتروپین چگونه کار می کند؟

در خوشه های نورون های خاص هیپوتالاموس، هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) سنتز می شود - این یک ترکیب پروتئینی بزرگ است که سنتز هورمون های مربوطه را تحریک می کند. این گروه از فاکتورهای آزاد کننده شامل مواد بیولوژیکی زیر نیز می شود:

  • هورمون آزاد کننده کوتریکوتروپین؛
  • سوماتولیبرین؛
  • هورمون تیروئید.

آنها بر سلول های غده هیپوفیز قدامی تأثیر می گذارند، جایی که هورمون های استوایی به همین نام (ACTH، سوماتوتروپیک، تحریک کننده تیروئید) تولید می شوند.

تحت تاثیر GnRH، هورمون های محرک فولیکول و لوتئینه کننده تولید می شوند. این هورمون هر ساعت یک بار در نبض خون ترشح می شود. این امر حساسیت به اثرات گیرنده های هیپوفیز و عملکرد طبیعی اندام های تناسلی را تضمین می کند.

افزایش یا افزایش مداوم هورمون آزاد کننده منجر به از دست دادن حساسیت گیرنده به آن و در نتیجه بی نظمی قاعدگی می شود. مصرف نادر منجر به آمنوره و عدم تخمک گذاری می شود.

ترشح گنادوتروپین به تأثیر سایر مواد فعال بیولوژیکی - نوراپی نفرین، سروتونین، استیل کولین، گاما آمینوبوتیریک اسید، دوپامین بستگی دارد.

به همین دلیل است که استرس، افسردگی عاطفی و کمبود خواب مزمن بر وضعیت سیستم تولید مثل تأثیر منفی می گذارد. در عین حال، یک روال روزانه سالم، احساسات مثبت و وضعیت ذهنی متعادل از سیستم تولید مثل حمایت می کند.

استفاده از GnRH در پزشکی

قبلاً از GnRH طبیعی در عمل پزشکی استفاده می شد. تحقیقات برای افزایش نیمه عمر دارو منجر به ایجاد آنالوگ های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین شد. آنها در اشکال مختلف موجود هستند و برای تجویز داخل عضلانی، زیر جلدی، به عنوان اسپری بینی و به صورت کپسول برای ایجاد یک انبار داخل پوستی در نظر گرفته شده اند.

داروهای محبوب - آنالوگ های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین عبارتند از:

  • بوسرلین;
  • زولادکس.

دامنه کاربرد داروهای هورمون آزاد کننده گنادوتروپین بسیار گسترده است و به نوع و روش تجویز آن بستگی دارد.

دیفرلین برای درمان موارد زیر تجویز می شود:

  • درجات مختلف؛
  • فرآیندهای هیپرپلاستیک آندومتر؛
  • در ;
  • سرطان (سرطان سینه)؛
  • در برنامه های لقاح مصنوعی

در مردان، استفاده از آن محدود به سرطان پروستات حساس به هورمون است. این دارو در کودکان برای درمان بلوغ زودرس استفاده می شود. این دارو در دوزهای مختلف به صورت زیر جلدی تزریق می شود.

اسپری بینی بوسرلین و محلول تزریق در عضله برای درمان:

  • فیبروم؛
  • سرطان پستان

قبل و بعد از جراحی برای اندومتریوز برای کاهش ضایعات پاتولوژیک تجویز می شود. همچنین در طول IVF استفاده می شود.

کپسول زولادکس در مردان و زنان استفاده می شود. کاشت در زیر پوست دیواره قدامی شکم تامین مداوم هورمون را تضمین می کند. این عمل در کاهش تستوسترون در مردان و استروژن در زنان ظاهر می شود و اخته شدن موقت شیمیایی قابل برگشت را فراهم می کند.

  • تومور پروستات در حال پسرفت است.
  • هورمون آزاد کننده گنادوتروپین برای سرطان پستان حساس به استروژن، اندازه تومور را بعد از 3 هفته کاهش می دهد.
  • تجویز آن برای درمان اندومتریوز و فیبروم رحمی موجه است.

آگونیست های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین

به طور جداگانه، داروهایی شناسایی شده اند که با توجه به مکانیسم اثرشان، آگونیست های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین هستند. این بدان معنی است که تأثیر آنها بر غده هیپوفیز همان تأثیر هورمون خود را دارد. تحت تأثیر شیره معده، ماده فعال تجزیه می شود، بنابراین تمام داروها به عضله، زیر پوست یا داخل بینی تزریق می شوند.

نمایندگان این گروه:

  • انبار لوکرین;
  • Sinarel;
  • گوناپپتیل.

آگونیست های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین قبل و بعد استفاده می شوند درمان جراحیاندومتریوز، فیبروم درمانی، قبل از هیسترکتومی (برداشتن رحم)، برای درمان ناباروری.

آنتاگونیست های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین

داروهای Orgalutran، Firmagon، Cetrotide آنتاگونیست های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین هستند. هدف آنها مهار تولید هورمون های لوتئینه کننده و محرک فولیکول است. این اثر در برنامه های IVF استفاده می شود.

روش‌های مدرن لقاح مصنوعی شامل تحریک تخمک‌گذاری است که در آن چندین تخمک به طور همزمان دارو می‌شوند تا بالغ شوند که به آن ابر تخمک‌گذاری می‌گویند. برای انجام این کار، آگونیست های GnRH طبق یک طرح خاص تجویز می شوند.

این فرآیند با افزایش استرادیول همراه است که می تواند منجر به آزادسازی زودرس هورمون لوتئینیزه شود. تخمک گذاری زودرس اتفاق می افتد، برخی از تخمک ها از بین می روند، بنابراین نمی توان از آنها برای لقاح استفاده کرد.

آنتاگونیست های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین به گیرنده های GnRH متصل می شوند. این عمل چندین ساعت پس از تجویز ایجاد می شود. مدت زمان باید به گونه ای باشد که فولیکول ها بتوانند وارد فاز رشد نهایی خود شوند و تخمک گذاری زودرس رخ ندهد. در حال حاضر 13 ساعت پس از تجویز آن، غده هیپوفیز دوباره برای تحریک توسط آگونیست های GnRH باز است که منجر به تخمک گذاری و تشکیل تعداد زیادی تخمک می شود.

استفاده از این رژیم آماده سازی برای لقاح، خطر رشد را کاهش می دهد، که اغلب در طول استفاده طولانی مدت از آگونیست های GnRH ایجاد می شود. این وضعیت با افزایش اندازه تخمدان ها، ایجاد آسیت، ترشح به داخل حفره پلور، ضخیم شدن خون و تشکیل لخته های خون مشخص می شود.

تجویز آنتاگونیست GnRH 5-6 روز پس از شروع استفاده از هورمون محرک فولیکول یا پس از اینکه اندازه فولیکول طبق سونوگرافی به 12-14 میلی متر رسید شروع می شود. هنگامی که چندین فولیکول به اندازه 17-19 میلی متر می رسد، آنتاگونیست لغو می شود و تحریک طبق طرح انتخابی ادامه می یابد.

استفاده از داروهای هورمونی با عوارض جانبی مختلفی همراه است. شدت آنها بستگی دارد شرایط عمومیسلامت بیمار انتخاب داروی بهینه با پزشک معالج باقی می ماند.

یولیا شوچنکو، متخصص زنان و زایمان، به ویژه برای سایت

ویدیوی مفید