Menü
Ücretsiz
Kayıt
Ev  /  İnsanlarda egzama/ Gonadotropik salgılayan hormon agonistleri. Gonadotropin salgılayan hormonun agonistleri (analogları). Rahim miyomlarının tedavisi

Gonadotropik salgılayan hormon agonistleri. Gonadotropin salgılayan hormonun agonistleri (analogları). Rahim miyomlarının tedavisi


Teklif için: Tikhomirov A.L. Rahim fibroidlerinin tedavisinde gonadotropik salgılayan hormon agonistleri // Meme Kanseri. Anne ve Çocuk. 2010. Sayı 4. S.188

Modern kavramlara göre rahim miyomları, fenotipik olarak değiştirilmiş miyometriyal düz kas hücrelerinden oluşan, hormona duyarlı monoklonal bir çoğalmadır.

Rahim miyomlarının monoklonal özellikleri, rahim miyomlarının sistemik bir sonucu olarak geliştiği teorisini çürütmeyi mümkün kılmıştır. hormonal değişiklikler, bu oluşumu miyometriyumun lokal bir patolojisi olarak tanımlıyor.
Uterus miyomlarının öncü hücresinin kökenine ilişkin iki teori vardır: biri, embriyonik düz kas hücrelerinin uzun kararsız bir oluşum periyodu nedeniyle uterusun ontogenetik gelişimi sırasında bir hücre kusurunun ortaya çıktığını ima eder, ikincisi ise olasılığı öne sürer. olgun rahimdeki hücre hasarı. Patolojik çalışmalara göre rahim miyomlarının prevalansının% 85'e ulaşması, progenitör hücrenin kökenine ilişkin ikinci teoriyi daha açık bir şekilde düşünmemizi sağlar.
Miyomatöz düğümün "büyüme tomurcuğu" oluşumu büyük olasılıkla aşağıdaki şekilde gerçekleşir. Her ovulatuar adet döngüsü sırasında, ilk aşamada östrojenlerin etkisi altında, seks hormonları için reseptörler ve çeşitli büyüme faktörleri (EGF, TGF beta, bFGF, vb.) Miyometriyal hücrelerin yüzeyinde birikir. Yumurtlamadan sonra üretilen progesteronun etkisi altında sarı gövde miyometriyal hiperplazi süreci meydana gelir. Progesteronun hem miyometrial hücreler üzerinde spesifik reseptörlerine bağlanarak doğrudan etkisi vardır, hem de ekspresyonu nedeniyle dolaylı olarak etkisi vardır. Çeşitli faktörler büyüme Miyometriyal hiperplazi eşit şekilde meydana gelir; bu, özellikle iki tip progesteron reseptörünün (A ve B) dengeli ekspresyonu nedeniyle gerçekleştirilir. A tipi reseptörler bloke edici, B tipi ise efektördür. Bu reseptörlerin düzgün dağılımı, miyometriyal dokuda eşit bir artış sağlar.
Hamilelik oluşmazsa, kandaki progesteron konsantrasyonu düşer ve miyometriyal dokuda apoptoz süreci aktive olur, bunun sonucunda fazla düz kas hücreleri ortadan kaldırılır. Bu mekanizma sayesinde uterusun boyutu döngüden döngüye artmaz.
Tekrarlanan miyometriyal hiperplazi ve ardından apoptoz döngüleri sırasında, apoptoz sürecinin bozulduğu düz kas hücrelerinin birikiminin meydana geldiği ve çoğalan bu hücrelerin çeşitli zarar verici faktörlere maruz kaldığı varsayılabilir. Zarar veren faktör, adet sırasında spiral arterlerin spazmının neden olduğu iskemi, inflamatuar bir süreç, tıbbi manipülasyona bağlı travmatik etkiler veya endometriozis odağı olabilir.
Her adet döngüsünde hasarlı hücrelerin sayısı birikir, ancak bunların kaderi farklı olabilir. Bazı hücreler er ya da geç miyometriyumdan atılırken, diğerleri farklı büyüme potansiyeline sahip miyomatöz düğümlerin “ilkellerini” oluşturmaya başlar. İlk aşamalardaki “aktif büyüme tomurcuğu” adet döngüsü sırasında hormonlardaki fizyolojik dalgalanmalara bağlı olarak gelişir. Daha sonra hücrelerin ortaya çıkan işbirliği, büyüme faktörlerinin neden olduğu otokrin-parakrin mekanizmalarını aktive eder, büyümeyi sürdürmek için lokal otonom mekanizmalar oluşturur (androjenlerden östrojenlerin lokal üretimi ve oluşumu). bağ dokusu) ve sonuç olarak, miyomatöz düğümün oluşumu için seks hormonlarının fizyolojik konsantrasyonlarının önemi birincil olmaktan çıkar.
Miyomatöz düğümlerin genetik analizinin verilerine dayanarak, uterus fibroidlerinin proliferatif aktivitesi, sırasıyla 12 ve 6 numaralı kromozomlarda bulunan oldukça hareketli protein gruplarının (HMGIC ve HMGIY) genlerinin düzensizliğinden kaynaklanır. Bu formasyonun en yaygın kromozomal düzensizliklerinin lokusları. HMGIY ve HMGIC genlerinin ekspresyon ürünü, kromatinle ilişkili histon olmayan proteinler olan yüksek hareketlilik grubu proteinlerinin çeşitli ailelerine atanan proteinlerdir. Bu proteinler kromatin yapısını ve fonksiyonunu düzenlemede önemli bir rol oynar. Ayrıca DNA-protein kompleksinin doğru üç boyutlu konfigürasyonundan sorumludurlar, yani DNA transkripsiyonu gibi hücresel işlemlere katılırlar. HMGIC ve HMGIY proteinlerinin anormal ekspresyonu çoğunlukla malign süreci karakterize eder. Kromozomal yeniden düzenlemelere bağlı olarak bu proteinlerin düzensizliği çoğunlukla lipom, pulmoner hamartom, endometriyal polip ve ayrıca leiomyom gibi çeşitli iyi huylu mezenkimal oluşumlarda tespit edilir. Bu proteinler, oluşum sırasında hemen hemen tüm organ ve dokularda (böbreküstü bezleri, aort, kemikler, beyin, kalp, bağırsaklar, böbrek, akciğer, karaciğer, kas, yumurtalıklar, plasenta, deri, dalak, mide, testisler ve rahim) ifade edilir. yetişkin vücudunda ise bu proteinlerin ekspresyonu yalnızca akciğerlerde ve böbreklerde tespit edilir. Ek olarak HMG proteinleri büyüdüğünde eksprese edilir.
yukarıdaki dokuların in vitro hücre kültürleri. HMGIC ve HMGIY proteinlerinin benzer bir ekspresyon modeli, bunların kültürdeki embriyonik doku ve dokuların hızlı büyümesine katılımlarını gösterir.
HMG genlerinin düzensizliği nedeniyle klonal doku proliferasyonu programının aktive edildiği miyometriyal düz kas hücrelerinin monoklonal proliferasyonu, normal hormonal seviyelerin arka planına karşı boyut olarak artarken, değişmemiş miyometriyumun hücreleri göreceli dinlenme.
Miyomatöz düğümün belirli bir aşamaya kadar büyümesinde hormonal seviyelerin önemi kritiktir. Boyutunun artmasıyla birlikte, otokrin-parakrin büyüme düzenlemesinin oluşması ve yerel otonom mekanizmaların kurulması, miyomların büyümesini nispeten bağımsız hale getirir.
Hipotalamus, hipofiz bezi ve yumurtalıklar arasındaki etkileşim sisteminin incelenmesi, bir dizi jinekolojik hastalığın etiyolojisi ve patogenezi hakkındaki fikirlerin genişlemesine katkıda bulunmuştur. Bunların düzeltilmesinin, hipotalamik-hipofiz-yumurtalık sisteminin (HPO) işleyişini belirleyen çeşitli hormonların eksojen uygulama olasılığını gerektirdiği ortaya çıktı. Ana düzenleyicileri gonadotropik salgılayan hormonlardır (GnRH). Geçen yüzyılın 80'li yıllarının başında bunların kimyasal analoglarını sentezlemek mümkün oldu, bu gerçek tıpta devrim niteliğindeki başarılardan biri olarak kabul edildi. Aslında, GnRH'nin çalışmasını "düzeltmek" ve seks hormonlarının ana hedefler üzerindeki etkisini ortadan kaldırmak için bir ilaç fırsatının ortaya çıkması, GnRH analoglarının kullanımını, özellikle bu tür yaygın jinekolojik hastalıklar için gerçek bir patojenik tedavi olarak düşünmemize olanak sağlar. rahim miyomları ve endometriozis gibi nosolojiler.
Bilindiği gibi GnRH agonistlerinin (GnRHa) etki mekanizması şu şekildedir: GnRH, gonadotropik hücrelerin yüzeyindeki reseptörlere bağlandıktan sonra yoğun bir LH ve FSH salınımı meydana gelir. Bununla birlikte, hipofiz bezinde birkaç saat boyunca GnRH'ye uzun süreli maruz kalma, gonadotropik hücrelerin duyarlılığının kaybına ve gonadotropinlerin, özellikle LH'nin salgılanması ve biyosentezinin yoğunluğunda hızlı bir azalmaya yol açar. Bu duyarsızlaştırılmış durumda, gonadotropik hücreler, hipofiz bezinin yüksek dozda agonistlere sürekli maruz kalması devam ettiği sürece kalabilir.
Bu, östrojen konsantrasyonlarının menopoz sırasında görülen seviyelere doğru ilerleyici bir şekilde düşmesine neden olur. LH konsantrasyonundaki azalmaya paralel olarak testosteron, androstenedion ve prolaktin düzeyleri de azalır. İlacın kanda bırakılmasının ardından FSH ve estradiol konsantrasyonu yavaş yavaş yükselmeye başlar, ancak LH seviyesi 4 hafta daha baskılanmış kalır.
Tersinir bir hipogonadotropik/hipogonadal duruma neden olabilen gonadotropin salgılayan hormon analogları, rahim miyomlarını tedavi etmek için uzun süredir kullanılmaktadır. Birçok çalışma, GnRH tedavisinin rahim miyomlarının boyutunu ve evrimini azaltabildiğini göstermiştir. Miyom boyutundaki azalmanın, GnRH agonistlerinin neden olduğu hipogonadal durumla ilişkili olduğu ileri sürülmüştür. Ancak aynı uterustaki farklı myomatöz nodlar kanıtlanmış monoklonaliteleri nedeniyle GnRH tedavisine farklı duyarlılık gösterirler. Miyom boyutunda azalma sadece hipoöstrojenik durumdan değil aynı zamanda diğer ek faktörlerden de kaynaklanmaktadır.
Biri alternatif mekanizmalar GnRH'nin etkileri, GnRH'nin leiomyoma hücreleri üzerinde doğrudan bir etkisi olabilir.
GnRH reseptör mRNA'ları ve GnRH'nin kendisi hem normal miyometriyumda hem de leiomyom dokusunda kopyalanır. Kültürde büyüyen normal miyometriyal ve leiomyom eksplantları, normal miyometrial eksplantların tepeler ve vadiler şeklinde büyüdüğünü, leiomyoma eksplantlarının ise top benzeri agregatlar oluşturduğunu ortaya çıkardı. In vitro analiz, GnRHa'nın küresel leiomyom agregatlarının yapısında önemli morfolojik değişikliklere neden olabileceğini, ancak aynı zamanda normal miyometriyal eksplantlar üzerinde hiçbir etkisi olmadığını gösterdi. GnRH'nin, siklin D1, siklin E, p33cdk2 ve p34cdk4 gibi hücre döngüsünün G1 fazı ile ilişkili gen ürünlerinin ekspresyonu üzerindeki etkisinin doğası değerlendirilirken, GnRH'nin doza bağlı bifazik bir etkiye sahip olduğu ortaya çıktı. leiomyomdan alınan doku kültüründe siklin E ve p33cdk2'nin ekspresyonu (2).
FITC etiketli GnRH kullanılarak, GnRH'nin, spesifik reseptörüyle etkileşime girerek miyometriyal ve fibroid düz kas hücrelerinin sitoplazmik membranına doğrudan bağlandığı gösterilmiştir.
Hipotalamik kökenli GnRH, hipofiz bezinde oldukça hızlı bir şekilde yok edilir ve periferik kan dolaşımında oldukça düşük konsantrasyonlarda bulunur. Bu nedenle hipotalamusun uterustaki leiomyomların büyümesini etkileyen GnRH'nin ana kaynağı olması pek olası değildir. Dolayısıyla miyometriyum ve fibroidlerde hem GnRH reseptör mRNA'sının hem de GnRH mRNA'nın varlığı, GnRH veya GnRH benzeri peptitlerin in vivo miyometriyal ve leiomyom çoğalmasının otokrin ve/veya parakrin regülasyonunda rol oynadığını düşündürür.
Böylece miyometriyum ve leiomyomlardan kültürlenen düz kas hücreleri GnRH reseptörünü ve GnRH mRNA'yı eksprese eder. Bunların GnRH ile tedavisi, leiomyoma eksplantlarının in vitro büyümesiyle elde edilen küresel agregatlarda morfolojik değişikliklere ve ayrıca hücre döngüsünün G1 fazı ile ilişkili genlerin ekspresyonunda değişikliklere yol açar. Bu değişiklikler miyometriyumda yoktur. Bu sonuçlar, GnRHa'nın, membran reseptörleri yoluyla leiomyoma hücreleri üzerinde etki gösterebileceğini ve bunun, siklin E ve p33cdk2 genlerinin ekspresyonunun azalmasına neden olabileceğini göstermektedir.
GnRH agonistlerinin aynı zamanda büyümesinde ve gerilemesinde önemli bir rol oynayan fibroidlerin hücre dışı matrisi üzerinde de önemli bir etkisi vardır. Hücre dışı matrisin (ECM) yeniden şekillenmesi de dahil olmak üzere doku yeniden şekillenmesi düzenlenir ortak eylem matriks metaloproteinazlar (MMP'ler) ve bunların doku inhibitörleri (TIMP'ler). Leiomyomların hem MMP hem de TIMMP mRNA'yı eksprese ettiği ve bunların ekspresyonunun, fibroid büyümesi sırasında ve GnRH agonistleri tarafından indüklenen gerileme sırasında ters yönde değiştiği gösterilmiştir. GnRH aracılı fibroid gerilemesine, MMP ifadesinde bir artış ve buna eşlik eden TIMMP-1 ifadesinde bir azalma eşlik eder; bu, ECM bozulması için uygun bir ortam sağlayabilir.
GnRH tedavisinin rahim miyomları üzerindeki etkisinin araştırıldığı bir çalışma sonucunda, tedavi edilen ve tedavi edilmeyen hastaların miyomatöz düğümlerinin histolojik tablosunda anlamlı bir farklılık bulunmazken, immünohistokimyasal çalışmalar hücresel proliferatif indekste önemli bir azalma (% 85 oranında) ortaya koymaktadır. ) agonistlerin etkisi altındadır ve inhibitör etiket indeksi bcl-2 apoptozunda, karşılaştırılan hasta grupları arasında anlamlı farklılıklar yoktur. Böylece GnRH agonistleriyle tedavi, hücre döngüsündeki hücre sayısında önemli bir azalmaya yol açar. Östrojen ve progesteron reseptörlerinin ekspresyonunda da önemli bir azalma vardır.
Hastanın büyük miyom düğümleri varsa, miyomlara yönelik konservatif tedavinin sonucu yetersiz olabilir. Bu gibi durumlarda cerrahi müdahaleden kaçınmak mümkün değildir ancak ameliyat edilen hastalarda GnRH agonistlerinin kullanılması da tedavinin nihai sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirmektedir. Bunun nedeni, GnRH agonistlerinin, trombin, fibrin, plazminojen aktivatör inhibitörünün oluşum aktivitesini %25, fibrin bozunma ürünlerinin seviyesini %35 oranında azaltarak yapışma sürecinin ciddiyetini azaltma yeteneğidir. NK hücrelerinin bağışıklık aktivitesini artırır ve böylece vücudun inflamatuar yanıtını azaltır. Bununla birlikte, GnRH agonistleri ile tedaviden sonra miyomatöz düğümün, ameliyat öncesi ultrason muayenesi sırasında, fibroid dokusunun önemli ölçüde yumuşaması nedeniyle belirgin bir hipoekojenite elde ettiği ve böyle bir düğümün uterustan izolasyonunu zorlaştıran hastalarda operasyon süresi önemli ölçüde artar. Öte yandan, konservatif miyomektomi sonrası GnRH agonistlerinin uygulanması, miyometriyumdaki fibroidlerin mikroskobik rejeneratif temellerini baskılamayı ve böylece hastalığın mevcut nüksetme düzeyini azaltmanın yanı sıra doğrudan antiproliferatif ve proapoptotik özellikleri kullanmayı mümkün kılar. GnRH agonistlerinin olası gizli endometriozis odaklarına (iç ve dış) etkisi.
Şu anda jinekoloji alanındaki uzmanların kullanımına açıktır geniş aralık a-GnRH'nin çeşitli formları, bunlardan biri Dipherelin®'dir. Son yıllarda 32 ila 52 yaşları arasındaki 46 hastada Diferelin kullanımına ilişkin klinik gözlemlerimiz, ilacın yeterli uygulanmasıyla miyomatöz düğümlerin gerilemesi açısından bu ilacın yüksek etkinliğini göstermiştir.
Çalışmaya dahil edilen hastaların uterusunun başlangıç ​​​​boyutu hamileliğin 10 haftasını geçmedi ve dominant düğümlerin çapı 3 cm'yi geçmedi.Diferelin ile 3 aylık konservatif tedaviden sonra ortalama olarak uterusun büyüklüğü 5-6 haftaya inmiş ve miyom düğümleri %30-80 oranında azalmıştır. Tedavi sonuçlarındaki bu tür bir dağılım, muhtemelen ilaca karşı farklı duyarlılıklarını belirleyen miyomatöz düğümlerin heterojenliği ile açıklanmaktadır.
Bu nedenle Diferelin®, küçük rahim fibroidlerinin karmaşık konservatif tedavisi için etkili bir ilaçtır. Kullanımı özellikle kombine jinekolojik patolojiler için önemlidir: rahim fibroidleri, endometriozis ve endometriyal hiperplazi. Bunun nedeni, birçok açıdan rahim fibroidlerinin, endometriozisin ve endometriyal hiperplastik süreçlerin tedavisinin hemen hemen aynı terapötik yaklaşımlar kullanılarak gerçekleştirilmesidir. Diferelin® aynı zamanda bu hastalıkların postoperatif nüksetme önleyici tedavisinde de kullanılmaktadır. Aynı zamanda Diferelin® kullanıldığında progestojenik ve androjenik yan etkiler veya lipit profili üzerinde olumsuz bir etki görülmez. Eşlik eden hastalıklar için kullanılabilir: fibrokistik mastopati, hiper pıhtılaşma, polikistik over sendromu, dislipidemi. Diferelin® antigonadotropinlerden çok daha iyi tolere edilir, bu da hastanın tedaviye daha fazla uyum sağlamasına katkıda bulunur ve şu anki aşamada benign uterus hiperplazisi ve tüm lokalizasyonların endometriozisinin patogenetik tedavisi için bir ilaçtır.

Edebiyat
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Bir GnRh analogunun normal miyometrial ve uterus leiomyom dokularından kültürlenen insan düz kas hücreleri üzerindeki etkileri. Mol Hum Reprod 1997 Şubat 3:2 91-9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Leiomyomatada matriks metaloproteinazların ve bunların doku inhibitörlerinin farklı ekspresyonu: gonadotropin salgılayan hormon agonistinin neden olduğu tümör regresyonu için bir mekanizma Mol Hum Reprod 3:11 1997 Kasım
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ GnRH agonisti ile tedavi edilen uterus leiomyomlarında hücresel proliferasyon, östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve bcl-2 ekspresyonu Hum Pathol 1998 Nis 29:4 359-63
4. Postoperatif adezyonların önlenmesi için Shindler AE Gonadotropin salgılayan agonisti: genel bakış Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. MS'yi dizginleyin. Uterin leiomyom araştırmalarındaki gelişmeler: progesteron hipotezi. Çevre Sağlığı Perspektifi 2000;108 Ek 5:791-3.
6. Tiltman AJ. Uterusun düz kas neoplazmaları. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, ve diğerleri. Çoklu uterin leiomyomların klonalitesi. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-9.
9. Tiltman AJ. Uterusun düz kas neoplazmaları. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
10. Tikhomirov A.L. Rahim miyomlarının erken tanısı, tedavisi ve önlenmesi için patogenetik gerekçe. Diss. Tıp Bilimleri Doktoru, Moskova, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, ve diğerleri. Progesteronun uterus leiomyom büyümesi ve apoptoz üzerine etkileri. Steroidler 2000;65(10-11):585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, ve diğerleri. Progesteronun insan uterin leiomyomunda büyüme faktörü ekspresyonu üzerine etkileri. Steroidler 2003;68(10-13):817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Uterin leiomyom büyümesi ve apoptozun cinsiyet steroidal düzenlenmesi. Hum Reprod Güncellemesi 2004;10(3):207-20.
14. Massart F, Becherini L, Marini F, ve diğerleri. Uterin leiomyomlarda östrojen reseptörü (ERalpha ve ERbeta) ve progesteron reseptörü (PR) polimorfizmlerinin analizi. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, ve diğerleri. Bir gonadotropin salgılayan hormon analoğu ile tedaviden sonra insan miyometriyumunda ve miyomlarda progesteron reseptörleri A ve B ile insülin benzeri büyüme faktörü-I'in ekspresyonu. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulundu SE, Simpson ER, Word RA. CYP19 geninin ve bunun ürünü aromataz sitokrom P450'nin insan uterin leiomyoma dokularında ve kültür hücrelerinde ekspresyonu. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, ve diğerleri. İnsan uterin endometriyumunda sitokrom P450 2E1 mRNA düzeyi ile serum estradiol düzeyi arasındaki pozitif korelasyon. Onkoloji 1994;51(1):52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, ve diğerleri. HMGIC, 12q14-15 yeniden düzenlemesi ile birlikte kromozom 7'nin uzun kolunun silindiği bir uterus leiomyomunda eksprese edilir, ancak tek sitogenetik anormallik olarak del(7) gösteren tümörlerde eksprese edilmez. Kanser Geneti Sitogenet 1997;96(2):129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Gonadotropin salgılayan hormon agonist tedavisi uterus leiomyomunda apoptozu indükler. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. Yumuşak dokuların ve diğer bölgelerin düz kas tümörlerinde HMGIC değişiklikleri. Kanser Geneti Sitogenet 2002;138(1):50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) ve HMGI-C düzensizliği: insan tümörlerinde yaygın bir olay. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22. Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. İnsan yetişkin ve fetal dokularında ve uterus leiomyomatasında HMGIC ekspresyonu. Genler Kromozomlar Kanseri 1999;25(4):316-22.
23. Andersen J. Uterin leiomyomlarda büyüme faktörleri ve sitokinler. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Uterin leiomyomlarda ve uyumlu miyometriyumda büyüme faktörlerinin ve reseptörlerinin immünohistokimyasal lokalizasyonu. Çevre Sağlığı Perspektifi 2000;108 Ek 5:795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Düz kas hücreleri için Leiomyoma'dan türetilmiş büyüme faktörleri. Vivo 1992;6(6):579-85.
26. Güncel üreme endokrinolojisi.Kuzey Amerika Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinikleri. Cilt 27, Eylül 2000, Sayı. 3, s.641 - 651.


GNRG - EYLEM MEKANİZMASI

C. Grundker, G. Emons

giriiş

LH-RH olarak da adlandırılan hipotalamik dekapeptit gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH), memelilerde üremenin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar (1-3). Hipotalamus tarafından pulsatil bir şekilde salgılanır ve luteinize edici hormonun (LH) ve folikül uyarıcı hormonun (FSH) sentezini ve salınımını uyarır. Hipofiz bezinin desensitizasyonuna yol açan uzun etkili GnRH agonistlerinin uzun süreli uygulanması, bazı patolojilerde seçici tıbbi hipofizektomi ve kastrasyon amacıyla kullanılmaktadır (1,2,4,5). Cetrorelix, ganirelix, antarelix, ramorelix ve diğerleri gibi potansiyel GnRH antagonistleri yakın zamanda klinik araştırmalar için kullanılabilir hale gelmiştir (4,5,6). Hipofiz GnRH reseptörlerini rekabetçi bir şekilde bloke ederler ve agonistlerin kullanımıyla ortaya çıkan ve mevcut hastalıkların alevlenmesine neden olabilen LH ve FSH'nin başlangıçtaki yükselişi olmadan, uygulamanın en başından itibaren gonadotropin salınımını engellerler (4,7).

Bu iyi bilinen klasik hipofizyotropik etkiye ek olarak GnRH, beyin ve birçok periferik organın aktivitesini modüle edebilir (1,4,8-13). GnRH'nin otokrin/parakrin fonksiyonunun plasentada (14-17), granüloza hücrelerinde (18-20), miyometriyumda (21) ve lenfoid dokuda (22-24) olduğu ileri sürülmüştür. GnRH'nin etkisine dayalı otokrin sistemlerin meme, yumurtalık, endometrial ve prostat kanserleri dahil olmak üzere birçok malignitede mevcut olması mümkündür.

Bu bölümde GnRH'nin temel etki mekanizması ve hipofiz bezi, normal ekstrapituiter dokular ve kanser hücrelerindeki farklılıkları hakkındaki bilgilerimizi sunuyoruz.

Hipofiz gonadotropları ve diğer normal dokular

GnRH reseptörleri

GnRH spesifik reseptörlerine bağlanır. GnRH reseptörlerinin klonlanması çeşitli türler memeliler (10, 25-31), transmembran protein G-bağlama reseptörlerinin (10,26,27,32,33) geniş bir ailesine üye olduklarını ortaya çıkardı. GnRH reseptörü, hızlı duyarsızlaşmanın gelişmesinde rol oynayan sitoplazmik C-terminal bölgesinden tamamen yoksundur (34). Hormon bağlanmasından sonra GnRH, muhtemelen Gq ailesine ait olan toksine dirençli G proteinleri aracılığıyla etki eder (35). Muhtemelen sinyal iletiminin sonraki aşamaları fosfolipazların ve kalsiyum kanallarının Gq proteinleri tarafından aktivasyonudur (Şekil 1).

Fosfolipazların aktivasyonu ve kalsiyum iyonlarının mobilizasyonu

İnositol fosfat yolunun aktivasyonu, L tipi voltaj kapılı kalsiyum kanalları yoluyla harici kalsiyum iyonlarının akışına yanıt olarak EPS'den kalsiyum iyonlarını serbest bırakarak hücre fizyolojisini değiştirir (36, 37). Bu yoldaki ana adım, transmembran GnRH reseptörünün Gq proteinleri aracılığıyla fosfolipaz C (PLC) ile bağlanmasıdır (25, 38-40). GnRH reseptörüne bağlandığında Gq proteini aktive olur (35,41-45). Aktivasyon sonucunda G proteini, FLS-beta-1 ve FLS-beta-2 olmak üzere farklı FLS türlerini aktive edebilen iki alt birime ayrılır (46-48). Bu iki tip FLS, fosfatidilinositol 1,4,5-trifosfat (IP3) ve diaçilgliserolün (DAG) hidrolizini katalize edebilir (36,37,49). IP3, ER'de kalsiyum kanallarını açabilir, voltaj kapılı L tipi kalsiyum kanalları yoluyla harici kalsiyum iyonlarının akışına yanıt olarak ER'nin sitoplazmasına büyük kalsiyum iyonu depoları salabilir (36,37). DAG, protein kinaz C'yi (PKC) aktive eder ve bu da sodyum iyonlarının protonlarla değişimi için proton pompasını aktive eder. Sonuç, hücre içi kalsiyum iyonlarının konsantrasyonunda bir artış ve hücre içi pH'da bir artıştır (36, 37). Kısa bir latent fazın (1-2 dakika) ardından, fosfolipaz D (PLD) ve fosfolipaz A2 (PLA2), fosfatidiletanol (PE), fosforik asit (PA) veya araşidonik asit (AA) üretimi yoluyla GnRH tarafından aktive edilir (50) –54). FA, FA fosfohidrolaz tarafından DAG'ye dönüştürüldüğünden, DAG, önce PLS'nin aktivasyonu, ardından FLD tarafından sırayla üretilir ve farklı PKC alt tiplerinin seçici aktivasyonuna izin verir.

Pirinç. 1. Hipofiz bezindeki GnRH reseptörü tarafından sinyal iletiminin önerilen moleküler mekanizması. Ass. Reiss ve diğerleri (73), eklemelerle birlikte.

Protein kinaz C'nin rolü

PKC ailesi, kalsiyum bağlama alanı içerenler ve içermeyenler olarak bölünmüş en az 10 izozimden oluşur (55,56). PKC izoformları üç gruba ayrılır: standart PKC (sPKC: alfa, beta-1, beta-2, gamma), yeni PKC (nPKC: delta, epsilon, nu, mu, theta) ve atipik PKC (aPKC: sigma, lambda) , ben) (57). sPKC'ler kalsiyum iyonları, DAG ve fosfatidilserin (PS) tarafından aktive edilir. nPKC'ler kalsiyumdan bağımsızdır ve DAG ve PS tarafından aktive edilir. aPKC'ler kalsiyum ve DAG'dan bağımsızdır ve PS ve PIP2 tarafından aktive edilir (57). Hipofiz gonadotropları PKC alfa, beta, delta, epilon ve sigmayı eksprese eder (58). PKC, bir C-terminal kinaz alanı ve bir N-terminal düzenleyici alandan oluşur. Düzenleyici alan, katalitik alanı bağlar ve bloke eder. Bazı maddeler katalitik alanı serbest bırakır: kalsiyum iyonları, DAG, AA, PS, forbol esterler (55,56,59,60). PKC etkisini modüle eden maddeler, katalitik alanı etkileyenler ve düzenleyici alanı etkileyenler olarak ikiye ayrılabilir (61,62). PKS oynuyor Esas rolçeşitli dokulardaki çeşitli ligandlardan sinyal iletiminde rol oynar (57,63,64). GnRH tarafından hızlı fosfoinositid aktivasyonu, sPKC aktivasyonu için gerekli olan kalsiyum iyonlarını ve DAG'ı sağlayabilir (46). Kısa bir latent dönemden sonra, GnRH ile aktive olan FLD, görünüşe göre nPKC'nin aktivasyonuna dahil olan yeni bir DAG kısmının oluşumuna yol açar. Son olarak PLA2'nin aktivasyonu üzerine üretilen AA, PKC izoformlarının tek başına veya diğer kofaktörlerle birlikte seçici aktivasyonunu destekler (52, 65, 66). GnRH ile aktive olan PKC, sitozolden membrana aktarılır. PKC inhibitörleri GnRH'nin etkisini, yani LH salınımını ve gonadotropin alt birimlerinin sentezinden sorumlu mRNA'nın ekspresyonunu bloke eder (67, 68). Ancak PKC'nin GnRH sinyallemesindeki rolüne ilişkin hipotezler tartışmalıdır (69). GnRH tarafından gonadotropin salgılanmasının uyarılmasında PKC'nin rol alması, protein fosforilasyonunun gonadotropin salınımıyla korele olduğunu düşündürmektedir. Protein defosforilasyonu ayrıca GnRH gonadotropinlerin salgılanmasının uyarılmasında da rol oynar, ancak bu etki mekanizması kalsiyum iyonlarının mobilizasyonunun bir sonucu olabilir. PKC alfa ve beta, GnRH'ye hücre dışı yanıtın aracıları için potansiyel adaylardır (69). Son bulgular, PKC-beta, delta ve epsilondaki yükselmelerin kalsiyum aracılı olduğunu ve PKC tarafından kendi kendini düzenlediğini göstermektedir; bu da bu PKC alt tiplerinin GnRH'nin etkilerine aracılık etmede rol oynadığını düşündürmektedir (70, 71).

Mitojenle aktifleşen protein kinazın rolü

Protein tirozin kinaz reseptörü (RPTC, büyüme faktörü reseptörleri) ve G-protein bağlı reseptörler, mitojenle aktifleştirilen protein kinaz (MAPK) kaskadı olarak bilinen bir dizi sitozolik protein kinazın seçici aktivasyonunda rol oynar (72). ). Serin/treonin protein kinazlardan ve ribozomal S6 kinazdan oluşan MAPK sinyal iletim yolu en iyi bilinenidir. MAPK tarafından aktive edilen bir dizi kinaz, algılanan sinyali güçlendirir ve hücrelerin buna duyarlılığını arttırır. GnRH reseptörü, PKC'ye bağımlı ve bağımsız yollar, G-protein beta-gamma alt birimleri ve diğer yolları (Ras, Rsf-1 vb. aracılığıyla) içeren alternatif bir mekanizma yoluyla MAPK kaskadını aktive eder (72). Fosforile edilmiş MAPK kompleksi çekirdeğe yer değiştirir ve c-fos gibi transkripsiyon faktörlerini aktive ederek büyüme ve farklılaşmayı içeren bir hücresel tepki başlatır. Hipofiz hücrelerinde GnRH, MAPK'yi gonadotropinlerin alfa alt birimine ilişkin genin ekspresyonuna dahil ederek uyarır. PKC ve mobilize kalsiyum iyonları GnRH MAPK'nın aktivasyonunda rol oynar (73).

PKC ve kalsiyuma bağımlı MAPK kademesi aynı zamanda bazal ve GnRH ile uyarılan GnRH reseptör transkripsiyonunun negatif regülasyonunda da rol oynar.

Araşidonik asidin rolü

PLA2'nin aktivasyonu, hücresel fosfolipidlerden AA'nın salınmasına ve eikosanoidlerin oluşumuna yol açar (75). AA ve bazı lipoksijenasyon ürünlerinin gonadotropin sekresyonunda ve GnRH ile aktive olan gonadotropin alt birimlerinin ekspresyonunda rol oynadığı bulunmuştur (36,52,72,75-77). AA ve türevleri, spesifik PKC izoformlarını aktive ederek etki gösterebilir. GnRH'nin etkisi altında oluşan lökotrienler, GnRH sinyal amplifikasyonunun otokrin-parakrin devresindeki birincil haberci olabilir (75).

Jun N-terminal kinaz yolu

MAPK yolu, sinyali GnRH'den çekirdeğe iletmenin tek yolu değildir. Naor araştırma grubu (78), Jun N-terminal kinaz (JNK) yolunun GnRH'ye yanıt olarak önemli ölçüde aktive edildiğini gösterdi. JNK kaskadı, c-Jun, AFT2, Elk1 gibi transkripsiyon faktörlerini aktive etmek için p21 ile aktifleştirilen kinaz (PAK1/MLK), MAPK, stresle aktifleşen protein kinaz 1/MAPK7 (SEK1/MAPK7) ve JNK1/2'nin kısmi aktivasyonunu kullanır. 79, 80). JNK yolunun GnRH kaynaklı aktivasyonu, MAPK kademesinden daha kapsamlıdır ancak daha uzun sürer (78). JNK aktivitesinin uyarılmasına PKC, c-Src, CDC42 ve MAPK1'in kısmi aktivasyonunu içeren benzersiz bir yol aracılık eder (78).

GnRH sinyalleşme basamakları arasındaki etkileşimler

GnRH'nin indüklediği gonadotropinlerin sentezi ve salgılanmasına çeşitli etkileşimli yollar aracılık eder: mobilize edilmiş kalsiyum iyonları, PKC alt tipleri, AA ve metabolitleri ve MAPK kaskadı (81). Ekzositoz sırasında kalsiyum iyonları ve PKC'nin gonadotropinlerin salgılanması üzerinde ek etkileri vardır (68,70). Gonadotropinlerin alfa alt biriminin ve PKC-beta genlerinin GnRH kaynaklı transkripsiyonu sırasında, kalsiyum iyonları ve PKC birbirlerinden bağımsız hareket eder. GnRH'nin indüklediği LH-beta mRNA sentezine kalsiyum iyonları veya PKC aracılık eder, ancak her iki yolun eş zamanlı aktivasyonu LH-beta gen transkripsiyonunu baskılar (52). GnRH'nin indüklediği FSH-beta mRNA sentezine yalnızca PKC aracılık eder, kalsiyum iyonlarının inhibitör etkisi vardır. Kalsiyum iyonları ve PKC'nin etkileşimi şunları içerir: çeşitli efektler GnRH'nin gonadotropinlerin salgılanması ve sentezi üzerine etkisi vardır (49, 81). Kalsiyuma bağımlı ve kalsiyumdan bağımsız gibi farklı PKC izoformlarının GnRH'nin farklı etkilerini etkilemesi mümkündür. Ayrıca steroid hormonları progesteron ve östrojenlerin GnRH sinyali üzerinde modüle edici bir etkisi vardır (82-90).

Normal ekstrapituiter dokulardaki GnRH reseptörleri

Meme bezleri, plasenta, yumurtalıklar ve testisler dahil olmak üzere normal insan hipofiz dışı dokularında GnRH reseptörlerinin varlığına ilişkin veriler çelişkilidir (8-10). Northern blot analizi hiçbir ekstrapituiter doku örneğinde GnRH reseptör mRNA'sını tespit edemedi (27). Ancak ters transkriptaz PCR kullanılarak granüloza hücrelerinde bu tip mRNA tespit edilmiştir (19).

Yumurtalıkta GnRH reseptör mRNA ekspresyonu homolog ve heterolog düzenleme altındadır. GnRH, reseptörlerinin seviyesi üzerinde olumlu bir etkiye sahipken, LH ve hCG, granüloza hücreleri üzerindeki GnRH reseptörlerinin ekspresyonunu baskılar. GnRH reseptör düzeylerinin düzenlenmesi dokuya özgüdür ve GnRH'nin ön hipofiz bezindeki iyi bilinen nöroendokrin düzenleyiciye ek olarak yumurtalıklarda otokrin düzenleyici bir sistem olarak rolü kanıtlanmıştır (20).

Koch ve arkadaşları (21), GnRH mRNA'nın hamile ve emziren sıçanların meme bezlerinde eksprese edildiğini gösterdi. Biyoaktif GnRH, insanlar da dahil olmak üzere çeşitli memeli türlerinin sütünde bulunur.Bakire, hamile ve emziren sıçanlarda, GnRH reseptör mRNA ekspresyonu, hipofiz bezindekiyle aynı bulundu. Ancak GnRH tedavisi adenilat siklaz veya MAPK'nın aktivasyonuyla sonuçlanmadı.

Bazı araştırmacılar insan trofoblastında GnRH ve reseptörlerini keşfetmişlerdir (14-17, 91-93).

GnRH ve reseptörünün ekspresyonu çeşitli hipofiz dışı dokularda, özellikle insan trofoblastında (15,94), kan mononükleer hücrelerinde (22), yumurtalıklarda ve granüloza hücrelerinde (19,29), testislerde (95,96), vücudun çeşitli alanlarında meydana gelir. beyin (97). Normal ekstrapituiter dokularda GnRH reseptöründen sinyal transdüksiyonu üzerinde çalışılmaya devam edilmektedir, ancak hali hazırda keşfedilen mekanizmalar hipofiz bezindekilerle tutarlıdır (10,98,99).

İnsan tümör hücrelerinde GnRH reseptörlerinin ekspresyonu

İlk çalışmalar meme, yumurtalık, endometrial, pankreas ve prostat kanseri hücrelerinin spesifik GnRH reseptörlerini eksprese ettiğini göstermiştir (1,2,4,100-104). Bu reseptörler hipofiz reseptörlerinden afinitelerinin azalması ve yüksek derece yakalama (4.103-105). Daha sonra meme, yumurtalık, endometriyal ve prostat kanseri hücre dizilerinde ve ayrıca incelenen erken biyopsi örneklerinde iki tür GnRH bağlayıcı molekülün olduğu keşfedildi: biri düşük afiniteli ve yüksek alımlı, ikincisi ise tam tersi. özellikleri. İkincisi, hipofiz GnRH reseptörüyle karşılaştırılabilir (4,103,104). 1992 yılında hipofiz GnRH reseptörü klonlanmıştır (26). Yazarlar, MCF-7 meme kanseri hücre hattında GnRH reseptör mRNA'sının ekspresyonuna dikkat çekti. Bu bulgular benzer çalışmaları teşvik ederek yumurtalık ve endometriyal kanser hücre hatlarında, yani primer tümörlerin %80'inde, GnRH reseptör genlerinin transkripsiyonunun gösterilmesine yol açtı (104,106-108). Yumurtalık ve endometrial kanser örneklerinde ve hücre hatlarında hipofiz GnRH reseptör mRNA ekspresyonu (yüksek afinite, düşük alım) tespit edilmiştir (106-110). Kakar ve arkadaşları (28), göğüs ve yumurtalık tümör dokularındaki GnRH reseptörünün nükleotid sekansının, hipofiz reseptörününkiyle aynı olduğunu göstermiştir. Mevcut kanıtlar, meme kanserlerinin yaklaşık %50'sindeki (111) ve yumurtalık ve endometriyal kanserlerin yaklaşık %80'indeki hücrelerin, hipofiz GnRH reseptörlerini (yüksek afinite) eksprese ettiğini göstermektedir. Prostat kanseri için bazı bulgular yayınlanmıştır (103), ancak karşılaştırmalı analiz için yeterli veri yoktur.

GnRH'nin kanser hücreleri tarafından ekspresyonu

1980'lerin başından beri sütün yanı sıra biyopsi örnekleri ve meme kanseri hücre dizilerinin de GnRH içerdiği bilinmektedir (4,112). 1991 yılında Harris ve arkadaşları (12) iki meme karsinomu hücre hattında GnRH mRNA ekspresyonunu tanımladılar. Son zamanlarda, iki araştırmacı grubu bağımsız olarak hücre dizilerinde ve yumurtalık ve endometriyal kanserin çoğu biyopsi örneğinde GnRH ekspresyonunu gösterdi (11,108,113). GnRH'nin etkisine dayalı olarak yumurtalık, meme, endometriyum ve prostat bezindeki tümörlerin büyümesini düzenleyen bir mekanizmanın olduğu varsayılabilir.

GnRH analoglarının insan kanser hücrelerinde doğrudan antitümör etkisi

GnRH agonistlerinin in vitro meme kanseri hücrelerinin çoğalması üzerindeki doğrudan önleyici etkisi ilk olarak Blankenstein ve arkadaşları (114) ve Miller ve arkadaşları (115) tarafından gösterilmiştir. Birçok araştırmacı, çeşitli kanser hücre dizilerinde GnRH agonistleri ve antagonistlerinin doza ve zamana bağlı in vivo çoğalmayı önleyici etkilerini göstermiştir (4,104,109,110,116,117). Yumurtalık kanseri hücre dizisi EFO-27 hariç çoğu kanser hücresinde, GnRH antagonistleri agonist görevi görerek, tümör hücrelerinde agonistik ve antagonistik GnRH analogları arasında hiçbir fark olmadığını ortaya koymuştur (109,118). Yano ve arkadaşları (119), insan yumurtalık kanseri hücre dizisi OV-1063'ü farelere naklederek, GnRH antagonisti setroreliksin kronik uygulanmasıyla tümör büyümesinin önemli ölçüde engellendiğini, ancak agonist triptorelin ile böyle bir etkinin olmadığını gösterdi. Her iki GnRH analogu da hipofiz-yumurtalık ekseninin benzer şekilde baskılanmasına neden olduğundan yazarlar, setroreliksin antitümör etkisinin, tümördeki reseptörler üzerindeki doğrudan etkiden kaynaklandığını öne sürdüler. Yumurtalık ve endometriyal kanser hücrelerinde GnRH analoglarının doğrudan antitümör etkisinin keşfi, diğer araştırmacılar tarafından açıklanmıştır ve yukarıda sunulan sonuçlarla tamamen veya kısmen örtüşmektedir (104, 120-122). Bunun tersine, diğer araştırmacılar insan yumurtalık ve endometrial kanser hücre hatlarında GnRH analoglarının antitümör etkisini belgelemede başarısız oldular veya bunu yalnızca GnRH analoglarının aşırı yüksek konsantrasyonlarında gözlemlediler (123-125). Bu tutarsızlıkların bir kısmı, ikinci grup çalışmalarda kullanılan hücre hatlarının çoğunun yüksek afiniteli GnRH reseptörlerini eksprese etmemesi ile açıklanabilir (104,126). Farklı deney koşullarının ve farklı tipteki GnRH analoglarının etkisi de mümkündür. Prostat kanseriyle ilgili olarak çeşitli gruplar, hayvan modellerinde GnRH analoglarının in vitro ve in vivo doğrudan antiproliferatif etkilerini kaydetmiştir (1,103,127-131).

GnRH'nin doğrudan antitümör etkisine aracılık eden moleküler mekanizmalar

Periferik kanser hücreleri ve hipofiz bezindeki GnRH reseptörlerinin belirgin benzerliği dikkate alındığında, tümör hücrelerindeki GnRH sinyal iletiminin, özellikle FLS, PKC yolu yoluyla, hipofiz hücrelerindekine benzer bir mekanizmaya sahip olması makul görünmektedir. Sıçan meme kanseri tümör hücrelerinde, insan meme kanseri hücre dizilerinde ve yumurtalık kanseri biyopsilerinde GnRH sinyal mekanizmalarına ilişkin ilk raporlar bu hipofiz modelini desteklemektedir (132-135). İnsan yumurtalık (EFO-12, EFO-27) ve endometriyal (HEC-1A, Ishikawa) kanser hücre dizileri üzerinde çalışmalar yaptık. Bu hücre dizileri GnRH reseptörlerini eksprese eder ve bunların çoğalması GnRH analogları tarafından bloke edilir (108-110). Farmakolojik uyaranlarla tümör hücrelerinde FLS, PKC ve adenilat siklazın aktivasyonunu açıkça gösterebilsek de, proliferasyonu bloke etmek için yeterli konsantrasyonlardaki GnRH agonisti triptorelinin bu sinyal sistemlerinin aktivitesi üzerinde hiçbir etkisi yoktu (136). Ancak bu hücre kültürlerindeki büyüme faktörlerinin (epidermal büyüme faktörü EGF, insülin benzeri büyüme faktörü IPGF) mitojenik etkisinin triptorelin tarafından bloke edildiğini bulduk (136, Şekil 2). İnsan prostat kanseri hücre dizileri LNCaP, DU145 hakkında Moretti ve arkadaşları (137) tarafından karşılaştırılabilir veriler sunulmaktadır. Bu bulgular, büyüme faktörü reseptörlerinin ve bunların mRNA'sının (119,137,138) ve/veya büyüme faktörünün neden olduğu tirozin kinaz aktivitesinin (134,136,137,139-143) ekspresyonunu azaltan GnRH analoglarının raporlarıyla desteklenmektedir. Büyüme faktörünün indüklediği tirozin fosforilasyonu muhtemelen fosfotirozin fosfatazın aktivasyonu yoluyla GnRH analogları tarafından bloke edilir (136,137,139,140,142,143, görünüşe göre insan üreme yolu tümörlerinde Gi proteini yoluyla GnRH reseptörüne bağlanır (144). Imai ve arkadaşları (144) Gi protein bağlanmasının olduğunu ileri sürmüşlerdir. GnRH ile periferik tümörlerin ve ön hipofiz bezinin tepkilerindeki farklılıklardan sorumlu olabilir.Kanser hücrelerinde GnRH analogları tarafından mitojenik sinyallemenin inhibisyonu kavramı daha ayrıntılı olarak incelenmiştir.EGF'nin indüklediği MAPK aktivasyonunun yumurtalıklarda bloke edildiğini gösterdik ve endometriyal kanser hücrelerini GnRH agonisti triptorelin ile (136) Kantitatif ters transkriptaz PCR kullanarak, mitojenik sinyal iletiminin temel bir bileşeni olan c-fos'un EGF ile indüklenen ekspresyonunun meme, yumurtalık ve endometriyal kanser hücrelerinde tamamen bloke edildiğini gösterdik. triptoreril tarafından ve GnRH antagonisti setrorelix arka planına karşı (146). Benzer etkiler, GnRH agonisti goserelin ile tedavinin ardından prostat kanseri hücre dizisi LNCaP'de de gösterilmiştir (137). Prostat kanseri hücrelerinde GnRH agonistleri, EGF ve IPGF'nin hücresel sinyal mekanizmalarını bozarak proliferasyonu inhibe eder (137, 147). Sica ve arkadaşları, GnRH'nin hem hormona bağımlı hem de hormondan bağımsız prostat kanseri hücre hatlarında tek başına kullanıldığında hücre büyümesini düzenlemede etkisiz olduğunu bulmuşlardır. Ancak androjenlerin LNCaP hücre çoğalması üzerindeki uyarıcı etkisine müdahale eder. GnRH, androjenden bağımsız PC-3 hücrelerinde EGF'nin mitojenik etkisini inhibe eder. LNCaP hücrelerinde androjen kaynaklı gen ekspresyonunu ve PC-3 hücrelerinde EGF kaynaklı gen ekspresyonunu bozar. GnRH büyüme karşıtı bir faktör olarak görev yapar. Hipofiz ve periferik kanser hücrelerinde farklı GnRH sinyallemesinin nedenleri hala belirsizdir. GnRH reseptöründeki deneysel mutasyonlar GnRH'nin bağlanmasını, reseptör ile G-proteini arasındaki etkileşimi ve membrana entegrasyonunu bozdu (148-154), ancak incelenen meme, endometriyal veya yumurtalık kanseri hücre dizilerinin hiçbirinde bozulma olmadı GnRH reseptörünü kodlayan genin bölgesinde bir mutasyon bulamadık. Bu nedenle GnRH reseptör özellikleri, kanser hücrelerinde değişen GnRH sinyallemesinde rol oynamaz (155). Öte yandan, bazı normal ve neoplastik dokular, GnRH reseptör geninin farklı dokuya özgü varyantlarını eksprese eder (Kottler ve diğerleri, yayınlanmamış veriler). Bu varyantların membran reseptörlerine dönüşüp dönüşmediği henüz bilinmiyor. İncelediğimiz tümör hücre hatlarında GnRH reseptörlerinin alternatif varyantları bulunamadı. Aktif G protein mutasyonları, yumurtalık tümörleri de dahil olmak üzere birçok neoplazmın patogenezinde rol oynamıştır (144,156). G protein mutasyonlarının veya bilinmeyen alt tiplerin, tümörlerdeki GnRH sinyallemesinden ve dolayısıyla antiproliferatif etkilerinden sorumlu olması mümkündür. Ek olarak, GnRH agonisti kaynaklı hücre çoğalmasının inhibisyonunun, PKC'nin aktivasyonuna bağlı olarak hücre içi anneksin V konsantrasyonundaki artışa dayandığı gösterilmiştir (117).

GnRH analogları ve apoptoz

Apoptoz programlanmış hücre ölümünün bir şeklidir (157-160). Hücre yüzeyi reseptör proteini Fas, Fas ligandlarıyla etkileşime girdiğinde çeşitli hücrelerde apoptozu tetikler (161). Fas, tek bir transmembran alanından oluşan tek zincirli bir polipeptittir (162). GnRH'nin indüklediği antiproliferatif etkilere apoptozun uyarılması aracılık edebilir (121,163). Son zamanlarda GnRH'nin plazma membranındaki Fas ligandlarının ekspresyonunu arttırdığı gösterilmiştir (164). GnRH analogları, GnRH reseptörü pozitif yumurtalık ve endometriyal kanser hücrelerinde Fas ligandlarının üretimini indükleyebilir (165,166). GnRH uyarımı, Fas ligandının ekspresyonu yoluyla Fas-pozitif endometriyal kanser hücrelerinin büyümesini doğrudan engelleyebilir. Bu nedenle, GnRH reseptörü ile ilişkili Fas ligand sisteminin aktivasyon mekanizması, GnRH analoglarının antiproliferatif etkilerine aracılık ederek tümör dokusunda hücre apoptozunu arttırmak olabilir (165,166).

GnRH antagonisti setroreliks, endometriyal kanser hücre hatlarında apoptozu artırabilir (121). Yano ve arkadaşları (76), GnRH antagonisti setrorelix'in neden olduğu apoptoz artışının, agonist buserelin'in neden olduğundan daha fazla olduğunu bulmuşlardır.

Sonuç ve Görünüm

Hipofiz bezindeki GnRH reseptörleri, normal ekstrapituiter dokular ve insan kanser dokuları aynıdır ancak sinyal iletimi farklı gerçekleşir. Hipofiz bezinde GnRH'nin etki mekanizması iyi anlaşılmıştır, ancak tablo zamanla daha da karmaşık hale gelmektedir. Farklı aracı sinyal iletim yolları arasındaki çoklu etkileşimler, GnRH'nin gonadotropin sentezi, salınımı ve GnRH reseptör ekspresyonu üzerinde farklı etkilerine neden olabilir. Kanser hücrelerinde ise etki mekanizması tamamen farklıdır. GnRH agonistleri ve antagonistleri arasındaki hipofiz tepkisine dayalı farklar tümör hücrelerinde bulanıktır. Ayrıca normal dokulardaki GnRH sinyali kanser hücrelerindekine karşılık gelmez. Tümörlerde GnRH sinyal iletiminin en önemli özellikleri, antiproliferatif etkiye ve muhtemelen apoptozun indüklenmesine yol açan mitojenik mekanizmaların bloke edilmesidir. Hiçbir GnRH reseptör mutasyonu belgelenmediğinden, tümör hücrelerinde GnRH sinyal iletimindeki farklılıktan başka bir mekanizma sorumlu olmalıdır. Hormonun etkisini gerçekleştirmek için GnRH reseptörüne bağlanan G proteinindeki küçük mutasyonların bu olaydan sorumlu olabileceği varsayılabilir. Tümör hücrelerindeki GnRH düzenleyici sistemin aynı olmaması, farklı hücre dizileri ve bunların alt klonlarında farklılıklar olması mümkündür. Bu konuyla ilgili daha fazla araştırma, pratik tıp için önemli olan sonuçları sunmalıdır.

Malyarskaya M.M.'nin çevirisi.

Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH), hipotalamusun ön lobu tarafından üretilen küçük hormonlardan biridir. Bu hormonlar yapı olarak peptidlerdir (yani büyük miktar(birbirine bağlı amino asitler) ve birkaç isme sahiptirler: salgılayıcı faktörler, hipotalamik hormonlar, salgılayıcı hormonlar. Serbest bırakan faktörler ailesinin tamamı iki gruba ayrılabilir: liberinler ve statinler. Periferik endokrin bezlerinin fonksiyonlarını etkilemek için bu hormonlara ihtiyaç vardır:

  • Hipofiz bezi.
  • Tiroid bezi.
  • Adrenal bezler.
  • Göğüs.
  • Yumurtalıklar.
  • Testisler.

Hipotalamik hormonların (örneğin somatotropik hormon) bazı temsilcilerinin, tüm organ ve dokuların büyümesini ve gelişimini az ya da çok etkileyebileceğini belirtmekte fayda var.

Liberinler endokrin bezlerinin hareketini uyararak onların hormon üretmesine neden olur. Statinler bu bezlerin çalışmasını engelleyerek hormon üretimini azaltır.

Gonadotropin salgılayan hormon (gonadotropin, gonadotropin salgılayan hormon, gonadorelin olarak da adlandırılabilir) liberinlerin bir temsilcisidir. Hipofiz bezine (daha kesin olarak ön lobuna) etki ederek onun iki hormon üretmesine neden olur: luteinize edici ve folikül uyarıcı.

Luteinize edici hormon (LH) yumurtalıkları uyararak östrojen üretmelerine neden olur. Ayrıca yumurtlamanın başlaması ve korpus luteumun oluşması için de gereklidir.

Erkeklerde bu hormon Leydig hücrelerine etki ederek onların testosteron sentezlemesini sağlar.

Kadın vücudunda bulunan folikül uyarıcı hormon (FSH), yumurtalıklarda foliküllerin oluşumunu, gelişimini ve bunların östrojen sentezini hızlandırır. Erkek vücudunda bu hormon Sertoli hücrelerine etki ederek spermatogenezi aktive eder.

Bu nedenle gonadorelin, insan üreme sisteminin normal işleyişinden dolaylı olarak sorumludur.

GnRH'nin Özellikleri

Vücudun işleyişinin düzenlenmesi oldukça hassas bir şeydir, dolayısıyla GnRH'nin bir takım özellikleri vardır:

  1. Gonadotropin salınımı sürekli değil, dalgalar halinde gerçekleşir. En büyük salınımının zirveleri belirli zaman aralıklarında meydana gelir: kadınlarda - döngünün foliküler fazında her 15 dakikada bir ve luteal fazda her 45 dakikada bir ve hamilelik sırasında, erkeklerde - her 90 dakikada bir. Bu ritim, özellikle kadınlarda fizyolojik adet döngüsünün sürdürülmesinde önemli olan FSH ve LH'nin normal oranını sağlar.
  2. GnRH sentezinin düzenlenmesi iki şekilde gerçekleştirilir: Birincisi, diğer birçok hormon gibi GnRH de bir “geri bildirim” olgusu ile karakterize edilir. Yani, vücutta seks hormonu eksikliği varsa, gonadotropin salgısı artar ("pozitif geri bildirim") ve aşırı östrojen ve androjenlerle GnRH salgılayan faktörün oluşumu azalır ("negatif geri bildirim") ).

İkincisi, GnRH sentezi üzerindeki etki sinir sistemi yoluyla ortaya çıkabilir:

  • nörotransmiterler norepinefrin, adrenalin ve dopamin - GnRH oluşumunu uyarır
  • nörotransmiterler serotonin ve endorfinler GnRH oluşumunu engeller.Böylece GnRH'nin salgılanması üzerinde çifte kontrol sağlanır, bu da bu hormonun vücudumuz için öneminden kaynaklanmaktadır.

GnRH'nin insan vücudu üzerindeki etkisi

Gonadotropin salgılayan faktörün hedef organı ön hipofiz bezidir. Orada bu hormonun reseptörlerini taşıyan hücreler var. Bu reseptörler uyarıldığında hücrelerin içindeki kalsiyum iyonlarının konsantrasyonu artar ve bu da iki hormonun (FSH ve LH) salınmasını teşvik eder.

Tüm bu kademenin nihai hedefi seks hormonlarının (östrojen ve testosteron) salınması olduğundan, bunların ne gibi etkileri olduğunu düşünmeye değer.

Östrojenin kadın vücudundaki etkisi:

  • kadın cinsel özelliklerinin tezahürü - sesin sesi, vücut tipi, cilt durumu.
  • düzenli adet döngüsünün varlığı.
  • gebe kalmanın başlatılmasına katılım.
  • Gebeliğin fizyolojik seyrini teşvik etmek.

Testosteronun erkek vücudundaki etkisi:

  • Erkek cinsel özelliklerinin tezahürü - sesin tınısı, davranışın karakteri, kas gelişimi.
  • Saç büyümesinin ciddiyetine etkisi.
  • Normal erektil fonksiyon.
  • Strese karşı artan direnç, depresyonun olmaması.

Her iki cinsiyetten insanlarda hem östrojen hem de testosteron bulunur, ancak farklı oranlarda. Seks hormonları, yukarıdakilere ek olarak pek çok işlevi az ya da çok düzenler (örneğin kandaki kolesterol düzeyi). Ayrıca anahtar rolleri, büyüyen bir çocuğun vücudunu kadın veya erkek tipine dönüştürmektir.

GnRH'nin tıpta kullanımı

GnRH'nin tıpta kullanımı genellikle üreme sistemi hastalıklarının varlığıyla ilişkilidir. GnRH'yi kullanmanın iki ana yolu vardır:

Birincisi vücutta seks hormonu eksikliğinin olduğu durumlarla ilişkilidir. Bu durumda oluşumlarını arttırmak için gonadotropine ihtiyaç vardır. Bu tür koşullara örnekler:

  • Kısırlık.
  • Suni tohumlama (bu durumda, yumurtlama süresini arttırmak ve enjekte edilen yumurtaların aşılanması için östrojen seviyesini arttırmak için GnRH ilaçları kullanılır).

İkinci yol, vücutta aşırı seks hormonu veya hormona bağlı bir tümör olduğunda GnRH uygulamaktır. Bu durumda negatif geri bildirim mekanizması yoluyla kişinin kendi GnRH'si oluşur ve bunun sonucunda östrojen veya androjen miktarı azalır. Bu tür durumlara örnekler:

  • Endometriozis.
  • Miyom.
  • Endometriyumun hiperplastik süreçleri.
  • Meme kanseri.
  • Prostat kanseri.

GnRH salgısının dalga benzeri bir yapıya sahip olduğu unutulmamalıdır, bu nedenle ekzojen bir ilacın uygulanması, hormon üretiminin doğal ritimlerine benzer olmalıdır. Bunun için özel cihazlar var - böyle bir ritmi taklit eden pompalar. Bu, normale yakın miktar ve oranlarda luteinize edici ve folikül uyarıcı hormonun oluşumunu sağlar.

Günümüzde doğal gonadotropin, yarılanma ömrünün düşük olması (etki süresinin kısa olması) nedeniyle kullanılmamaktadır. Benzer bir kimyasal yapıya sahip olan ancak daha uzun süre etki edebilen GnRH analogları olan ilaçlar sentezlenmiştir. Bunlara ek olarak, GnRH'den farklı kimyasal yapıya sahip ancak aynı zamanda aynı etkiye sahip olan bir grup ilaç da vardır - gonadotropin salgılayan hormon agonistleri.

Yukarıdaki ilaçların tüm gruplarının yalnızca bunun için endikasyonlar olduğunda kullanılması gerektiğini belirtmekte fayda var. Bu ilaçları mutlaka doktorunuza danıştıktan sonra kullanmanız önerilir.

Kadın vücudunda, yumurtalıkların çalışması ve üreme fonksiyonunun ana düğümleri, hipotalamik-hipofiz ekseninin dokuları aracılığıyla yalnızca beyin tarafından kontrol edilir. Özel hormonların sentezi beynin belirli bir bölgesinde nöron hücrelerinin yardımıyla gerçekleşir. Bu hormonlar diğer organların işleyişini uyarabilir veya baskılayabilir.

Gonadotropinin etkisi

Hipotalamusun bulunduğu bölgede gonadotropin salgılayan hormonun (kısaltılmış adı GnRH'dir) sentezinin gerçekleştiği bir nöron kümesi vardır. Bunlar, aşağıdaki gibi maddelerin üretimini uyaran oldukça büyük protein bileşikleridir:

  • tiroid hormonları;
  • somatoliberinler;
  • hormonları serbest bırakır.

Bu tür hormonal bileşikler, aynı adı taşıyan tropik hormonların üretiminin meydana geldiği hipofiz bezi ve onun çalışması üzerinde etkiye sahiptir.

GnRH'nin etkisiyle, kana impuls şeklinde (her 60 dakikada bir) giren folikül uyarıcı ve luteinize edici hormonlar üretilir. Bu, hipofiz bezinde bulunan reseptörlerin etkisine ve ayrıca üreme organlarının normal işleyişine karşı belirli bir hassasiyet eşiği sağlar.

Üretilen hormon kana daha sık, hatta sürekli karışırsa kadının vücudu biraz daha farklı çalışmaya başlar. Kanda gonadoliberin gibi bir hormonun fazlalığı, bileşimine karşı reseptör duyarlılığının kaybına yol açar. Sonuç düzensiz adet kanamasıdır.

Hormonun kana gereğinden biraz daha az girmesi durumunda, süreç zinciri amenorenin ortaya çıkmasına ve yumurtlama belirtilerinin durmasına yol açar. Folikül üretimi yavaşlar veya tamamen durur.

Gonadotropin gibi bir hormonun üretimi, bu tür maddelerin etkisine bağlıdır:

  • dopamin;
  • Gama-aminobütirik asit;
  • serotonin;
  • norepinefrin;
  • asetilkolin.

Bu, stresin, duygusal baskının veya kronik uyku eksikliğinin vücut üzerindeki etkisini açıklayabilir. Olumsuz etkiliyorlar kadın vücudu, hormon üretimi, sinir ve üreme sistemlerinin durumu.

Öte yandan sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek, günlük olumlu duygular, sakinliği sürdürmek akıl sağlığı– bunların hepsi gerekli hormonların üretimini ve vücudun işleyişini destekler.

Antagonistler ve agonistler ne için kullanılır?

İnfertilite ile ilişkili patolojilerin tedavisinde GnRH'nin kullanılması yumurtalıkların işleyişinin kontrol edilmesi için gereklidir. Bu, hipofiz bezinin hormon üretimini durdurmasıyla gerçekleşir.

Bugün sorunlar ortaya çıktığında başarıyla kullanılan kanıtlanmış ilaçlar var. Bunlar Burselin, Decapeptyl, Zoladex ve diğer ilaçları içerir.

Şunları uygularlar:

  • Döllenme işlemleri sırasında yumurtlama süresinin uzatılması amacıyla;
  • yumurtalıkların çalışmasını teşvik etmek için ilacı kullanmanın amacı, döllenmenin gerçekleşmesi için yüksek kaliteli yumurta üretimini yeniden sağlamaktır;
  • gerekirse hipofiz bezinin hormon üretim oranını azaltmayı amaçlayan yardımcı prosedürlerle yumurtlama sürecini kontrol edin.

Yumurtlama sürecini ve adet dışı süreçleri etkileyebilen Lucrin veya Diferelin gibi hormonal ilaçlardır. Agonistlerin ve antagonistlerin kullanımını karşılaştırırken, agonistlerin ikincisine kıyasla daha uzun süre kullanılması tavsiye edilir.

Yumurtaların olgunlaşmasını niteliksel olarak kontrol etmek için doktorlar uzun süreli agonist kürleri reçete edebilir, bu da iyi sonuçlar elde etmeyi, hamilelik şansını artırmayı ve bebeği sorunsuz bir şekilde taşımayı mümkün kılar.

Günümüzde kullanılan hormonal ilaçlar

GnRH'nin uygulama kapsamı göz önüne alındığında oldukça geniş olduğu, vücudun bireysel özelliklerine, uygulama yöntemine ve kadın vücudunda meydana gelen patolojik süreçlere bağlı olduğu sonucuna varabiliriz.

Uzmanlar, tedavi edilmesi gerektiğinde Diferelin'i reçete eder:

  • rahim miyomları;
  • kısırlık (bu ilaç aynı zamanda suni tohumlama için de reçete edilir);
  • meme kanseri;
  • endometriyumun yapısında ve dokularında hiperplastik süreçler;
  • kadınlarda kısırlık.
  • değişen yoğunlukta endometriozis;

Erkekler için bu tür kullanımı hormonal ilaçlar prostat kanseri için reçete edilir. Çocuklara ergenliği çok erken yaşadıklarında ilaç reçete edilir. İlaç deri altından uygulanır.

Buserelin burun spreyi kullanımı aşağıdaki gibi hastalıkların tedavisinde etkilidir:

  • meme kanseri;
  • Endometriyal hiperplazi;
  • rahim fibroidleri.

İlaç kas içine uygulanır ve hafif bir kas gevşemesinden sonra daha etkili çalışır. Esas olarak operasyonlardan önce ve sonra reçete edilir. Örneğin endometriozis tedavisinde. İlacın kullanımı hastalık gelişiminin odaklarını azaltmak amacıyla ortaya çıkar. Buserelin tüp bebek tedavisinde kullanılır.

Zoladex kapsül formunda üretilir ve kadınlarda prostat kanseri ve çeşitli patolojilerin tedavisinde kullanılır. Karın ön duvarının bulunduğu yere deri altına özel kapsüllerin yerleştirilmesi gerekmektedir.

Böylece gerekli hormonlar sürekli olarak istenilen dozda sağlanabilmektedir. İlacın etkisi, kadınlarda östrojen ve erkek vücudunda testosteron düzeyini azaltmayı amaçlamaktadır.

İlacın ne zaman kullanılacağı:

  • rahim miyomları ile;
  • endometriozis ile;
  • erkeklerde prostat tümörleri ve gerilemesi için;
  • Kanser ilerledikçe gonadotropin salgılayan hormonlar tümör boyutunu küçültür.

Her durumda amaç ilaçlar yalnızca bir uzman tarafından ele alınmalıdır.

Modern teknoloji ve hamilelik

Günümüzde yumurtlama sürecini uyaracak yöntemler sağlanmakta, ilaçlar yardımıyla iki kaliteli yumurtanın bile aynı anda olgunlaşma etkisini elde etmek mümkündür. Buna süperovulasyon denir. Bu etkiyi elde etmek için gonadotropin salgılatıcı hormon agonistlerinin belirli bir rejime göre kullanılması gerekir.

Firmagon, Orgalutran, Cetrotide gibi ilaçlar gonadotropin salgılayan hormonların antagonistleridir. Etkileri latinleştirici ve folikül uyarıcı hormonların üretimini engellemeyi amaçlamaktadır. Bu ilaçlar pratikte tüp bebek programı uygulanırken kullanılmaktadır.

Gonadotropin salgılayan hormon antagonistleri, spesifik bir GnRH reseptörü tipine bağlanabilir. Eylemler, ilaçların uygulanmasından bir süre sonra ortaya çıkar.

Kullanım süresi, foliküllerin gelişimini tamamlayacağı ve yumurtlamanın erken gerçekleşmeyeceği şekilde olmalıdır - bu nedenle olasılık olumlu etki gübreleme artar.

Vücutta östradiol düzeyi artar. Bu, latinizasyon hormonlarının zamanından önce en yüksek düzeyde salınmasına yardımcı olur. Bu nedenle yumurtlama sürecinin vaktinden önce gerçekleştiği ortaya çıktı. Bu tür yöntemler tıbbi uygulamada kullanılmaktadır.

Bu tür hazırlık rejimlerinin kullanılması yumurtalıklarda hiperstimülasyon sendromunun gelişmesine izin vermez. Genellikle hormonların uzun süreli kullanımıyla ortaya çıkar (boyutları artar, plevral boşluğa asit veya efüzyon veya kan pıhtıları şeklinde oluşumların ortaya çıkması gelişebilir).

İlaç kullanırken ne gibi yan etkiler olabilir?

Hemen hemen tüm hormonal ilaçların yan etkileri vardır. Her şey vücudun bireysel özelliklerine bağlıdır. GnRH kullanımının hiçbir yan etkisi olmadığı görülür, ancak tam tersi olur.

Randevu öncesi bir uzman ile istenmeyen bir sürecin yaşanma olasılığı tartışılabilir. Çoğu zaman olası yan etkiler ilacı satın alırken verilen talimatlarda açıklanmaktadır.

Hormonal bir ilaç kullanmanın yararları göz önüne alındığında, yan etkilerin ortaya çıkmasına göz yumabilirsiniz. İlacı kestikten sonra daima kaybolurlar. Her durumda, tüm hormonal ilaçlar ilgili doktor tarafından denetlenmelidir.

Hormonal ilaçların yan etkileri şunlardır:

  • menstruasyon arasında öngörülemeyen kanamanın ortaya çıkması;
  • anksiyete, depresyon ve diğer zihinsel değişikliklerin ortaya çıkması;
  • eklemlerde ve kaslarda şiddetli ağrının ortaya çıkması;
  • hızlı bir nabız oluşumu.

Hormonal bir ilaç kullanıldığında vücutta oluşabilecek başka yan etkiler de vardır. Her şey bireysel özelliklere bağlıdır.

Yumurtalık fonksiyonu ve üreme fonksiyonu hipotalamik-hipofiz ekseni aracılığıyla kontrol edilir. Beynin özel bölgelerindeki nöron hücreleri, diğer organların çalışmasını uyaran veya baskılayan hormonları sentezler.

Gonadotropin nasıl çalışır?

Hipotalamusun spesifik nöron kümelerinde gonadotropin salgılayan hormon (GnRH) sentezlenir - bu, ilgili hormonların sentezini uyaran büyük bir protein bileşiğidir. Bu serbest bırakıcı faktörler grubu aynı zamanda aşağıdaki biyolojik maddeleri de içerir:

  • kotrikotropin salgılayan hormon;
  • somatoliberin;
  • Tiroid hormonu.

Aynı adı taşıyan tropik hormonların (ACTH, somatotropik, tiroid uyarıcı) üretildiği ön hipofiz bezinin hücrelerini etkilerler.

GnRH'nin etkisi altında folikül uyarıcı ve luteinize edici hormonlar üretilir. Hormon saatte bir kez kan nabzına salınır. Bu, hipofiz reseptörlerinin etkilerine karşı hassasiyeti ve genital organların normal çalışmasını sağlar.

Serbestleştirici hormonun artan veya sürekli temini, ona karşı reseptör duyarlılığının kaybına ve bunun sonucunda adet düzensizliklerine yol açar. Nadir alım amenore ve yumurtlama eksikliğine yol açar.

Gonadotropinin salgılanması diğer biyolojik olarak aktif maddelerin - norepinefrin, serotonin, asetilkolin, gama-aminobutirik asit, dopamin - etkisine bağlıdır.

Bu nedenle stres, duygusal depresyon ve kronik uyku eksikliği üreme sisteminin durumunu olumsuz etkiler. Aynı zamanda sağlıklı bir günlük rutin, olumlu duygular ve dengeli bir ruh hali üreme sistemini destekler.

GnRH'nin tıpta kullanımı

Daha önce tıbbi uygulamada doğal GnRH kullanılıyordu. İlacın yarı ömrünü uzatmaya yönelik araştırmalar, gonadotropin salgılayan hormon analoglarının oluşturulmasına yol açtı. Çeşitli formlarda mevcutturlar ve kas içine, deri altına, burun spreyi olarak ve intradermal bir depo oluşturmak için kapsül formunda uygulanmaya yöneliktirler.

Popüler ilaçlar - gonadotropin salgılayan hormonun analogları şunları içerir:

  • Buserelin;
  • Zoladex.

Gonadotropin salgılayan hormon ilaçlarının uygulama kapsamı çok geniştir ve türüne ve uygulama yöntemine bağlıdır.

Diferelin aşağıdakilerin tedavisi için reçete edilir:

  • farklı dereceler;
  • endometriyumun hiperplastik süreçleri;
  • ;
  • kanser (meme kanseri);
  • suni tohumlama programlarında

Erkeklerde kullanımı hormona duyarlı prostat kanseri ile sınırlıdır. İlaç çocuklarda erken ergenliği tedavi etmek için kullanılır. İlaç çeşitli dozajlarda deri altına enjekte edilir.

Buserelin burun spreyi ve kas içine enjeksiyon için solüsyon aşağıdakilerin tedavisinde etkilidir:

  • miyomlar;
  • meme kanseri

Patolojik lezyonları azaltmak için endometriozis ameliyatından önce ve sonra reçete edilir. Ayrıca IVF sırasında da kullanılır.

Zoladex kapsülleri erkeklerde ve kadınlarda kullanılır. Karın ön duvarının derisi altına implantasyon, hormonun sürekli olarak beslenmesini sağlar. Eylem, erkeklerde testosteronun ve kadınlarda östrojenin azalmasıyla kendini gösterir ve geçici olarak geri dönüşümlü kimyasal hadımlık sağlar.

  • Prostat tümörü geriliyor.
  • Östrojene duyarlı meme kanseri için gonadotropin salgılayan hormon, 3 hafta sonra tümör boyutunu azaltır.
  • Endometriozis ve rahim miyomlarının tedavisi için reçetesi haklıdır.

Gonadotropin salgılayan hormon agonistleri

Ayrı olarak, etki mekanizmalarına göre gonadotropin salgılayan hormon agonistleri olan ilaçlar tanımlanır. Bu, hipofiz bezi üzerindeki etkilerinin, kendi hormonuyla aynı etkiye neden olduğu anlamına gelir. Mide suyunun etkisi altında aktif madde parçalanır, böylece tüm ilaçlar kas içine, deri altına veya burun içine enjekte edilir.

Bu grubun temsilcileri:

  • Lucrine Deposu;
  • Sinarel;
  • Gonapeptil.

Gonadotropin salgılayan hormon agonistleri öncesi ve sonrası kullanılır cerrahi tedavi Endometriozis, miyom tedavisi, histerektomi (rahmin alınması) öncesi, kısırlık tedavisi için.

Gonadotropin salgılayan hormon antagonistleri

Orgalutran, Firmagon, Cetrotide ilaçları gonadotropin salgılayan hormon antagonistleridir. Eylemleri, luteinize edici ve folikül uyarıcı hormonların üretimini engellemeyi amaçlamaktadır. Bu etki tüp bebek programlarında kullanılmaktadır.

Modern suni tohumlama yöntemleri, süperovülasyon adı verilen, aynı anda birkaç yumurtanın olgunlaşması için ilaç verildiği yumurtlamanın uyarılmasını içerir. Bunun için GnRH agonistleri belli bir şemaya göre uygulanır.

Bu sürece östradiolde bir artış eşlik eder ve bu da luteinizan hormonun erken zirve salınımına yol açabilir. Yumurtlama erken gerçekleşir, yumurtaların bir kısmı kaybolur, dolayısıyla döllenme için kullanılamazlar.

Gonadotropin salgılayan hormon antagonistleri GnRH reseptörlerine bağlanır. Eylem, uygulamadan birkaç saat sonra gelişir. Bu süre, foliküllerin son büyüme evresine girebileceği ve erken yumurtlamanın gerçekleşmeyeceği şekilde olmalıdır. Uygulamadan 13 saat sonra hipofiz bezi tekrar GnRH agonistleri tarafından uyarılmaya açıktır, bu da süperovülasyona ve çok sayıda yumurta oluşumuna yol açar.

Döllenme için bu hazırlama rejiminin kullanılması, sıklıkla GnRH agonistlerinin uzun süreli kullanımı sırasında gelişen gelişme riskini azaltır. Bu durum yumurtalıkların boyutunda artış, asit gelişimi, plevral boşluğa efüzyon, kanın kalınlaşması ve kan pıhtılarının oluşması ile karakterizedir.

GnRH antagonisti uygulamasına folikül uyarıcı hormon kullanımına başlandıktan 5-6 gün sonra veya ultrasona göre folikül 12-14 mm büyüklüğe ulaştıktan sonra başlanır. Birkaç folikül 17-19 mm büyüklüğe ulaştığında antagonist iptal edilir ve stimülasyon seçilen şemaya göre devam eder.

Hormonal ilaçların kullanımı çeşitli yan etkilerle ilişkilidir. Bunların ciddiyeti şunlara bağlıdır: Genel durum hasta sağlığı. En uygun ilacın seçimi ilgili hekime kalmıştır.

Yulia Shevchenko, kadın doğum uzmanı-jinekolog, özellikle site için

Yararlı video