5-Alpha-Reduktase in Lebensmitteln. Die wirksamsten Medikamente zur Behandlung von Prostataadenomen bei Männern. Amerikanische Zwergpalme

Perspektiven für den Einsatz von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren bei der Prävention und Behandlung von Prostatakrebs

Prostatakrebs (PCa) ist einer der häufigsten bösartigen Tumoren und belegt in unserem Land den 2. Platz unter den Krebstodesursachen bei Männern und den 3. Platz unter den Industrieländern. Moderne Screening- und Diagnosemethoden ermöglichen die Erkennung von Prostatakrebs im Stadium eines lokalisierten Prozesses, was eine frühzeitige radikale Behandlung ermöglicht. Allerdings ist die Zahl der Patienten, bei denen radikale Methoden nicht durchgeführt werden können oder nicht indiziert sind, immer noch groß: Patienten mit einem belasteten somatischen Status, lokal fortgeschrittenem und disseminiertem Prostatakrebs sowie mit einem Rückfall der Krankheit nach einer radikalen Erkrankung Prostatektomie, externe Strahlentherapie oder HIFU-Therapie. Aus diesem Grund bleibt die Frage der Verbesserung bestehender und der Entwicklung neuer Methoden der konservativen Behandlung von Prostatakrebs sowie der Prävention der Krankheit äußerst relevant.

Heutzutage ist die Hormontherapie die erste medikamentöse Behandlungsmethode für häufige Formen von Prostatakrebs. Kürzlich wurden Studien durchgeführt, um seine Wirksamkeit als Monotherapie bei lokalisiertem Prostatakrebs und Rückfällen der Krankheit nach radikaler Behandlung zu untersuchen. Das Spektrum der Therapieansätze zur Unterdrückung der Androgenstimulation des Tumors ist recht breit gefächert und umfasst die bilaterale Orchidektomie, die bei der Beurteilung der Wirksamkeit anderer Kastrationsmethoden weiterhin der „Goldstandard“ bleibt, sowie den Einsatz von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten und -Antagonisten , Antiandrogene (Bicalutamid, Cyproteron), synthetische Östrogene (Diethylstilbestrol), Inhibitoren der Nebennieren-Androgenese (Ketoconazol). Grundlage für verschiedene Methoden der Hormontherapie ist die seit 60 Jahren bestehende Theorie, dass das Wachstum von Prostatakrebszellen von androgenen Wirkungen abhängt. Die primäre Hormontherapie, deren derzeit am weitesten verbreitete Methode die Gabe von GnRH-Agonisten ist, ermöglicht eine schnelle und wirksame Linderung der Symptome von metastasiertem Prostatakrebs. Gleichzeitig haben verschiedene Methoden der Hormontherapie Nachteile, die ihre Anwendung bei bestimmten Patientengruppen unmöglich machen: Beispielsweise erlaubt das Vorhandensein des „Flare“-Phänomens bei GnRH-Agonisten ihre Anwendung bei Patienten mit symptomatischen Metastasen von Prostatakrebs; Östrogenmedikamente zeichnen sich durch eine negative Wirkung auf das Herz-Kreislauf-Gefäßsystem aus, der Einsatz einer chirurgischen Kastration ist aufgrund psychischer Traumata schwierig. Darüber hinaus verliert die Hormontherapie bei den meisten Patienten nach 18–24 Monaten ihre Wirkung, was auf die Entwicklung einer Kastrationsresistenz hinweist. Die ausgeprägten Nebenwirkungen aller Methoden der Hormontherapie erlauben keinen Einsatz zur Vorbeugung von Prostatakrebs, obwohl die Rolle von Androgenen bei der Entstehung der Krankheit seit langem nachgewiesen ist. In diesem Zusammenhang ist es derzeit äußerst wichtig, die Rolle hormoneller Mechanismen in der Ätiologie und Pathogenese von Prostatakrebs weiter zu untersuchen und nach Methoden, Mitteln und neuen Zielen für die konservative Behandlung und Prävention der Krankheit zu suchen.

Testosteron, das normalerweise den Hauptanteil (95 %) der zirkulierenden Androgene ausmacht, ist ein Steroidhormon, das in den Hoden von Leydig-Zellen unter dem Einfluss des luteinisierenden Hormons der Hypophyse synthetisiert wird. 4–5 % der zirkulierenden Androgene sind Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion, die vom Stratum reticularis der Nebennierenrinde produziert werden. Die DHEA-Sekretion wird nicht unterdrückt, wenn die gonadotrope Funktion der Hypophyse ausgeschaltet ist. Sowohl Testosteron selbst als auch Zwischenmetaboliten der Androgenese (Progesteron, 17-Hydroxyprogesteron, Androsteron, Androstendion, DHEA) können als Liganden für Androgenrezeptoren (AR) fungieren, die Affinität von Testosteron zu ihnen ist jedoch deutlich höher als die anderer Sexualsteroide. Im Zellkern interagieren AR und diese Hormone mit bestimmten Nukleotidsequenzen von Zielgenen, die als Androgen-Reaktionsstellen (Sites) bekannt sind und die Transkriptionsmechanismen von Genen modulieren, die für die Proliferation, das Wachstum und die lebenswichtige Aktivität von Zellen und sekretorischen Genen verantwortlich sind Proteine, wie das Prostata-spezifische Antigen (PSA). Dies bestimmt den Wert des PSA als einen der Indikatoren für die AR-Aktivität und ermöglicht es uns, indirekt die Reaktion auf eine unterdrückende Hormontherapie zu beurteilen.

In einigen Zielorganen, zu denen die Haut und ihre Anhängsel, Leber, Prostata und Hoden gehören, wird der größte Teil des Testosterons unter dem Einfluss von 5-Alpha-Reduktase-Isoformen intrazellulär in Dihydrotestosteron (DHT) umgewandelt, das demnach eine um ein Vielfaches höhere Affinität zu AR aufweist im Vergleich zu Testosteron. Die höhere Affinität ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass trotz der gleichen Bindungsrate von Testosteron und DHT an AR die Dissoziation des letzteren mit DHT im Vergleich zu seinem Vorgänger viel langsamer erfolgt, wodurch DHT ein stärkerer Aktivator ist von AR. Jüngsten Daten zufolge gibt es drei Isoformen der 5-Alpha-Reduktase, die auf genetischer und enzymatischer Ebene unabhängig voneinander existieren. Der erste Enzymtyp wird von einem Gen auf Chromosom 5 kodiert und hauptsächlich in Haut- und Leberzellen exprimiert. Das Gen, das für die zweite Isoform der 5-Alpha-Reduktase kodiert, befindet sich auf Chromosom 2, seine Expression erfolgt in den Zellen des Stromas und des Basalepithels der Prostata. Eine dritte, kürzlich entdeckte Form des Enzyms wird in allen androgenabhängigen und androgenunabhängigen Geweben exprimiert und ist an der posttranslationalen Modifikation bestimmter Membranproteine ​​beteiligt. 5-Alpha-Reduktasehemmer wurden ursprünglich zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) eingesetzt, um deren Volumen zu reduzieren und obstruktive Symptome zu beseitigen. Das erste Medikament dieser Gruppe, Finasterid, hat eine hemmende Wirkung gegen die zweite Form der 5-Alpha-Reduktase, während das modernere Dutasterid alle Isoformen des Enzyms hemmt. Der Wirkungsmechanismus beider Medikamente beruht auf der Bildung eines nicht dissoziierbaren Komplexes aus 5-Alpha-Reduktase und Nico(NADPH), der eine irreversible Unterdrückung der Aktivität des Enzymkomplexes gewährleistet und zu einer Abnahme führt bei der intrazellulären DHT-Produktion. Die hormonelle Abhängigkeit des BPH-Wachstums bestimmt die daraus resultierende Volumenabnahme des hyperplastischen Gewebes.

Aktuelle Daten zu den Mechanismen der Entstehung von kastrationsresistentem Prostatakrebs eröffnen neue Perspektiven für den Einsatz von 5-Alpha-Reduktase zur Vorbeugung und Behandlung von Prostatakrebs. Untersuchungen zeigen, dass die AR-Stimulation notwendig ist, um die lebenswichtige Aktivität von Prostatakrebszellen auch im Stadium der Kastrationsresistenz aufrechtzuerhalten. Es zeigte sich, dass in den Zellen des kastrationsresistenten Prostatakrebses die AR-Konzentration deutlich über dem Normalwert liegt, was mit einer erhöhten Expression ihrer Gene einhergeht. Höhere Rezeptordichte sorgt maximale Wirkung Androgene bereits in geringen intrazellulären Konzentrationen. Darüber hinaus wurden AR-Mutationen mit Veränderungen in der Konformation der Ligandenbindungsstelle beschrieben. Dadurch können die mutierten Rezeptoren mit anderen Steroiden genauso stark interagieren wie mit natürlichen Liganden.

AR in Tumorzellen nutzen dieses Substrat, um die Androgenstimulation aufrechtzuerhalten, was durch Daten zur Wirksamkeit von Ketoconazol, das die Nebennieren-Androgenese blockiert, bei einer Reihe von Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs in der zweiten Linie der Hormontherapie bestätigt wird. Der wichtigste Mechanismus für das Entkommen von Tumorzellen aus einer hormonsuppressiven Therapie ist die intratumorale Androgensynthese. Zwei unabhängige Studien zeigten, dass die Androgenkonzentrationen im Prostatagewebe trotz eines Rückgangs des zirkulierenden Testosteronspiegels um 95–97 % während der medizinischen Kastration nur um 50 % bzw. 61 % sanken. Dies kann auf die Tatsache zurückzuführen sein, dass kastrationsresistente PCa-Zellen die Fähigkeit erwerben, Testosteron und dann DHT aus DHEA zu synthetisieren und so ausreichend Androgene bereitzustellen, um in situ unter Bedingungen eines systemischen Androgenmangels zu überleben.

Es ist wichtig, dass die Umwandlung von Testosteron in DHT durch 5-Alpha-Reduktase die letzte Stufe aller Androgenesewege ist und den Zellen eine maximale androgene Stimulation bietet. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die Expression aller Isoformen des Enzyms in Prostatakrebszellen deutlich erhöht ist. In den Zellen der intraepithelialen Neoplasie der Prostata und des Prostatakrebses wird auch ein Ungleichgewicht des natürlichen Verhältnisses der Isoformen festgestellt – das Überwiegen der ersten (neutralen) Form gegenüber der zweiten (sauer, normalerweise in der Prostata exprimiert). Die Wirkung von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren auf Prostatakrebszellen führt zu einer androgenabhängigen Hemmung zellulärer Wachstums- und Proliferationsmechanismen und erhöhten Apoptosemechanismen, was mit der Induktion der Gene CASP7, CASP8, BNIP3, CDK8 und Skp2 verbunden ist; In einer Studie wurde während der Dutasterid-Therapie eine Abnahme des Volumens der Herde intraepithelialer Neoplasien der Prostata festgestellt. Auch im Stadium der Kastrationsresistenz ist die intrazelluläre Synthese von Androgenen, deren letztes Stadium die durch 5-Alpha-Reduktase katalysierte Umwandlung von Testosteron in DHT ist, notwendig, um die lebenswichtige Aktivität von Prostatakrebszellen aufrechtzuerhalten. Aus diesem Grund ist die Hemmung der 5-Alpha-Reduktase, die den Entzug des biologisch aktivsten Androgens DHT gewährleistet, ein vielversprechendes Ziel für die Therapie und möglicherweise auch die Prävention von Prostatakrebs.

Die erste groß angelegte Studie zur Wirkung von Finasterid auf die Entstehung von Prostatakrebs war die PCPT-Studie (Prostate Cancer Prevention Trial). Die Studie umfasste mehr als 18.000 Männer im Alter von 55 Jahren und älter mit einem PSA-Wert von weniger als 3 ng/ml und ohne pathologische Veränderungen bei der rektalen Untersuchung der Prostata. Die Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert; in der Hauptgruppe erhielten sie eine Behandlung mit Finasterid in einer Dosis von 5 mg täglich; in der Kontrollgruppe erhielten Männer ein Placebo. Während der Nachbeobachtungszeiträume von bis zu 3 Jahren konnte in der Hauptgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe ein Rückgang der Häufigkeit neu diagnostizierter Prostatakrebserkrankungen festgestellt werden (18,4 % bzw. 24,4 %). Obwohl der Unterschied auf den ersten Blick gering erscheint, kann der tatsächliche Unterschied größer sein, da die Wahrscheinlichkeit, Prostatakrebs bei der Prostatabiopsie und der rektalen Untersuchung zu entdecken, umgekehrt mit dem Prostatavolumen korreliert, das bei mit Finasterid behandelten Patienten deutlich geringer war. Darüber hinaus wurde bei Patienten der Hauptgruppe ein Anstieg der Anzahl schlecht differenzierter Tumoren festgestellt: Tumoren mit einem Gleason-Score von 7 bis 10 wurden bei 6,4 % der Patienten, die das Medikament erhielten, und bei 5,1 % der Patienten in der Placebogruppe gefunden . Für diese Tatsache gibt es bislang keine genaue Erklärung, obwohl sie nicht der Hypothese widerspricht, dass der systemische Androgenspiegel einen geringeren Einfluss auf das Wachstum des Tumors hat, je geringer der Differenzierungsgrad des Tumors ist. Trotz der erhöhten Expression aller drei Isoformen der 5-Alpha-Reduktase durch Tumorzellen blockierte Finasterid irreversibel nur eine davon, was Bypass-Wege für die intratumorale DHT-Synthese öffnen und die Wirksamkeit der Therapie verringern könnte. Die REDUCE-Studie (The Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) untersuchte die Auswirkungen von Dutasterid, das alle Isoformen der 5-Alpha-Reduktase blockiert, auf die Entwicklung von Prostatakrebs bei Patienten mit hohem Risiko. Das Protokoll umfasste Patienten mit einem PSA-Wert von 2,5 bis 10 ng/ml und negativen Ergebnissen einer Biopsie, die frühestens 6 Monate vor der Studie durchgeführt wurde. In randomisierten Patientengruppen wurde die Wirksamkeit der Therapie mit Dutasterid 0,5 mg täglich mit Placebo verglichen.

Die Ergebnisse wurden nach 2 und 4 Jahren Nachbeobachtung ausgewertet. Nach den ersten zwei Jahren war die Häufigkeit der Erkennung von Tumoren mit einem Gleason-Score von 5 bis 7 in der Dutasterid-Gruppe signifikant geringer (12,9 % gegenüber 16,7 %), während in der Dutasterid-Gruppe schlecht differenzierte Tumoren mit einem Gleason-Score von 8 bis 10 gefunden wurden beide Gruppen. Gruppen mit der gleichen Häufigkeit. Bei der Untersuchung von Patienten im dritten und vierten Jahr wurde jedoch ein signifikanter Anstieg der Anzahl schlecht differenzierter Formen von Prostatakrebs in der Hauptgruppe festgestellt (12 Fälle pro 1 Fall in der Kontrollgruppe). Es bleibt unklar, ob dieser dramatische Unterschied auf die Behandlung zurückzuführen ist oder darauf zurückzuführen ist, dass im zweiten Jahr aufgrund der Diagnoseverifizierung viel mehr Patienten in der Placebogruppe von der Studie ausgeschlossen wurden, was zu einer Überkompensation der Originaldaten führen könnte. Über den gesamten Beobachtungszeitraum zeigte sich ein Rückgang der Häufigkeit mäßig differenzierter Tumoren (mit Gleason-Score von 5 bis 7) in der Dutasterid-Gruppe auf 19,9 % im Vergleich zu 25,1 % in der Placebo-Gruppe.

Beide Studien schlossen Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung von Prostatakrebs ein, das heißt, sie untersuchten vor allem die Rolle von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren als Chemoprophylaxe dieser Erkrankung. Im Durchschnitt zeigten beide Studien insgesamt eine Verringerung der PCa-Inzidenz um 25 %, begleitet von einem deutlichen Anstieg der Inzidenz niedriggradiger Tumoren. Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde Medikamente(FDA) der Vereinigten Staaten hat bei der Analyse der Ergebnisse der REDUCE-Studie Biopsien entnommen und von Pathologen anhand der Kriterien des modifizierten Gleason-Scores überprüft. Die Überprüfung ergab keine Veränderung der PCa-Inzidenz mit einem Gleason-Score von 7 bis 10, was mit veröffentlichten Studiendaten übereinstimmt. Allerdings betrug der absolute Anstieg der Tumorinzidenz bei einem Score von 8 bis 10 0,5 % (Risikoverhältnis 2,06, 95 %-Konfidenzintervall) unter Dutasterid und 0,7 % unter Langzeit-Finasterid. Es wurde vermutet, dass die Veränderung der Inzidenz hochgradiger Tumoren während der Behandlung mit Finasterid nicht nur mit einer Abnahme des Prostatavolumens, sondern auch mit einer Abnahme des Serum-PSA-Spiegels verbunden sein könnte, was bekanntermaßen die diagnostische Sensitivität erhöht Tumormarker. Ein Anstieg der Inzidenz niedriggradiger Tumoren (Gleason-Score von 8 auf 10) wurde nicht nur bei Routinebiopsien festgestellt, was durch einen Anstieg des PSA gerechtfertigt ist, sondern auch bei „Routinebiopsien“ bei klinisch und labortechnisch asymptomatischen Patienten. Etwa 56 % aller PCa-Fälle in der PCPT-Studie und 90 % der Fälle in der REDUCE-Studie wurden während dieser „Routine“-Biopsien diagnostiziert.

Die Hypothese einer Zunahme der Dichte von Biopsiekernen während der Manipulation bei Patienten mit geringerem Drüsenvolumen in den Hauptgruppen erklärt theoretisch die erhöhte Wahrscheinlichkeit, Tumoren bei Patienten unter Chemoprophylaxe zu erkennen. Der Einsatz verschiedener Methoden der Regressionsanalyse mit Extrapolation zeigte, dass bei gleichem Prostatavolumen das relative Risiko für geringgradigen Prostatakrebs in der Finasterid-Gruppe um 27 % geringer war als in der Kontrollgruppe. Die Überprüfung der Daten durch die FDA bestätigte jedoch nicht, dass der daraus resultierende Unterschied in der Inzidenz niedriggradiger Tumoren quantitativ mit der Zunahme der Dichte der entnommenen Prostatagewebeproben verglichen werden kann. Obwohl noch viele Fragen zu den Faktoren offen bleiben, die die Inzidenz von Prostatakrebs in den Gruppen beeinflusst haben könnten, konnten alle nachfolgenden explorativen Analysen nicht nachweisen, dass die erhöhte Inzidenz von niedriggradigen Tumoren in beiden Gruppen möglicherweise statistisch nicht signifikant ist. Studienergebnisse zeigen, dass die Reduzierung des Prostatakrebsrisikos durch den Einsatz von 5-Alpha-Reduktase-Hemmern nur auf Tumoren mit einem Gleason-Score von bis zu 6 beschränkt ist. Prospektiv gesammelte Daten aus der REDUCE-Studie zeigen, dass 80 % dieser Tumoren die Epstein-Kriterien für extrem risikoarme Tumoren erfüllten, sodass die klinische Bedeutung einer Verringerung ihrer Inzidenz fraglich ist. Die Analyse der Ergebnisse von Biopsien, die aufgrund biochemischer (PSA-Erhöhung) oder klinischer (rektale Untersuchungsdaten) Indikationen durchgeführt wurden, die in der modernen klinischen Praxis vorherrschen, ergab eine geringere Verringerung des relativen PCa-Risikos im Vergleich zu den im PCPT und verwendeten Protokollen REDUCE-Studien (14 % vs. 25 %). Die Verschreibung von Medikamenten führt zum Auftreten eines neuen Falles von niedriggradigem Krebs und zur Verhinderung von 3-4 Fällen klinisch unbedeutender, gut differenzierter Tumoren. Heute besteht die Aussicht, qualitativ neue Daten zur Rolle von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren bei der Prävention von Prostatakrebs zu erhalten. Vor relativ kurzer Zeit wurden 5-Alpha-Reduktase-Hemmer zur Behandlung einer „nicht-urologischen“ Krankheit – der androgenetischen Alopezie – eingesetzt. Der Großteil der Patienten sind junge Männer (unter 40 Jahre). Finasterid wird für diese Form der Kahlheit in einer Dosis von 1 mg (das ist das Fünffache der Standarddosis) mit oder ohne erhöhtem DHT-Serumspiegel verschrieben. Die Bestimmung letzterer ist erst in den letzten Jahren durch die Einführung moderner Testsysteme zur Differenzierung von Androgenfraktionen möglich geworden. Wiederherstellung der Natürlichkeit Lebenszyklus Follikelepithel, das Aufhören des Haarausfalls und das Wachstum neuer Haare wird wahrscheinlich durch eine Verringerung der Produktion von DHT in der Prostata und möglicherweise in den Haarfollikeln erreicht, was auch zu einer Verringerung der Serumkonzentrationen des Hormons führt. In vielen Fällen sind erhöhte DHT-Werte asymptomatisch, werden erst bei der Untersuchung auf Alopezie diagnostiziert und bleiben aufgrund der erblich bedingten erhöhten Expression von 5-Alpha-Reduktase idiopathisch. Es ist bemerkenswert, dass sich Medikamente dieser Gruppe trotz erheblicher Wirksamkeit bei der Behandlung von Alopezie bei Männern als praktisch wirkungslos bei androgener Alopezie bei Frauen erwiesen, was auf die Bedeutung verschiedener Androgenfraktionen für die Pathogenese der Krankheit bei Patienten hinweisen könnte unterschiedlichen Geschlechts. Die Analyse der Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapie ermöglichte es der FDA, die Verwendung von Finasterid in einer Dosis von 1 mg zu genehmigen ( Handelsname Propecia) zur Behandlung der androgenen Alopezie bei Männern. Gleichzeitig gibt es keine Studien zum Zusammenhang zwischen einem langfristigen Anstieg des DHT-Spiegels und dem Risiko, PCa zu entwickeln, und dies scheint ein äußerst wichtiges Problem zu sein, dessen Lösung nach der Einführung von DHT-Spiegeln möglich werden könnte in die Routinepraxis und Screening-Programme für PCa. Eine prospektive urologische Studie an Patienten, die eine Finasterid-Therapie gegen Alopezie erhalten, könnte neue Daten über die Wirkung dieses Arzneimittels auf das Risiko für die Entwicklung von Prostatakrebs liefern, insbesondere wenn die Kontrollgruppe aus Patienten mit erhöhten DHT-Spiegeln im Serum bestand, die keine Behandlung erhielten. Die hypothetischen Patientenkohorten würden sich in diesem Fall sowohl im Alter als auch im Vorliegen von Risikofaktoren für die Entwicklung von Prostatakrebs erheblich von Patienten in den PCPT- und REDUCE-Protokollen unterscheiden.

Trotz der gemischten Ergebnisse von Studien zum Einsatz von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren zur Chemoprävention von PCa wird weiterhin an der Untersuchung ihres Potenzials als Therapeutika für diese Krankheit gearbeitet. Das REDEEM-Protokoll (Reduction with Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management) untersuchte die Wirkung von Dutasterid auf die zeitlichen Merkmale der Progression von histologisch verifiziertem Prostatakrebs bei Patienten mit geringem Risiko. An der Studie nahmen 302 Männer mit positiven Biopsieergebnissen teil, die im Rahmen eines aktiven Überwachungsprogramms überwacht wurden. Als Niedrigrisiko-Tumorkriterien wurden Stadium T1c–T2a, ein Gleason-Score von nicht mehr als 6 und ein PSA-Wert von nicht mehr als 10 ng/ml definiert. Die Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert: Die Hauptgruppe wurde mit Dutasterid in einer Dosis von 0,5 mg täglich behandelt, Patienten in der Kontrollgruppe erhielten Placebo. Nach 18 und 36 Monaten wurden routinemäßige Prostatabiopsien sowie eine klinische Untersuchung einschließlich PSA-Bestimmung, transrektaler Ultraschall und digitaler rektaler Untersuchung durchgeführt. Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum Einsetzen der Progression, d. h. dem Auftreten klinischer, labortechnischer und radiologischer Symptome eines aggressiven Tumors, die eine Beendigung der Beobachtung und den Übergang zu einem Therapieschema erforderte, nach dem die Patienten von der Therapie ausgeschlossen wurden das Protokoll. 23 % der Patienten in der Studiengruppe und 35 % der Patienten in der Placebogruppe zeigten am Ende des ersten Beobachtungszeitraums (18 Monate) Anzeichen einer Progression. Somit betrug die relative Reduzierung des Risikos einer Krebsprogression während der Therapie 38,9 %. Nach drei Jahren war der Anteil der Patienten mit Anzeichen einer Progression in der Dutasterid- und der Placebo-Gruppe jedoch nahezu gleich (24 % bzw. 21 %), was viele Experten dazu veranlasste, die Studienergebnisse als negativ zu interpretieren. Den ersten (vor Aufnahme in die Studie) und letzten (nach 3 Jahren) Biopsien zufolge gab es in der Dutasterid-Gruppe im Vergleich zu Placebo keinen Anstieg des Anteils niedriggradiger Tumoren – in beiden Gruppen zeigten etwa 15 % eine Progression Gleason-Summe von< 6 до 7–8 баллов; ни у одного больного в конце исследования не было опухоли с суммой Глисона 9 или 10. Авторы исследования тем не менее признают, что количество больных в протоколе не позволяет достоверно судить о влиянии терапии на вероятность развития низкодифференцированных форм РПЖ. Кроме того, выявляемые при исходной биопсии низкодифференцированные опухоли делали невозможным включение больных в программу активного наблюдения и протокол. Примечательно, что у 23% (n = 31) больных контрольной группы и 36% (n = 50) пациентов группы дутастерида по данным конечной биопсии не было обнаружено злокачественной опухоли. Эти данные, с одной стороны, позволяют предположить, что терапия дутастеридом уменьшает количество опухолевых клеток в предстательной железе, с другой стороны, ставят под сомнение гипотезу о том, что уменьшение объема простаты на фоне приема препаратов увеличивает плотность биопсийного материала и способствует повышению частоты выявления РПЖ. В настоящее время проводятся исследования эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве средств вспомогательной терапии при метастатическом и кастрационно-резистентном РПЖ в контексте влияния на кли- нические симптомы заболевания, онкоспецифическую и общую выживаемость. Данная группа препаратов продолжает исследоваться в комбинациях второй линии гормональной терапии РПЖ, то есть, фактически, wir reden überüber Versuche, den Kastrationswiderstand zu überwinden. Die TARP-Studie (Therapy Assessed by Rising PSA) vergleicht derzeit die Wirksamkeit von Dutasterid plus Bicalutamid mit Bicalutamid allein bei Patienten mit kastrationsresistentem PCa; Einschlusskriterien für die Studie waren laut instrumentellen Studien drei aufeinanderfolgende PSA-Anstiege während der Therapie mit GnRH-Agonisten, Serumtestosteronspiegel unter 50 ng/dl, PSA unter 20 ng/ml und das Fehlen von Metastasen.

Der primäre Endpunkt der Studie ist die Zeit bis zum Auftreten biochemischer oder radiologischer Hinweise auf eine Tumorprogression. In einer Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit der Zugabe von 0,5 mg Dutasterid täglich und Hydrocortison (40 mg/Tag) zur Ketoconazol-Therapie bei der Entwicklung von kastrationsresistentem PCa untersucht. Dem Studiendesign zufolge wurden 56 Patienten unter Fortführung der Kastrationstherapie mit einer Kombination der drei oben genannten Wirkstoffe behandelt. Bei 56 % der Patienten wurde ein Rückgang des PSA um mehr als 50 % festgestellt, die mittlere Ansprechdauer betrug 20 Monate und die mittlere Zeit bis zur Progression betrug 14,5 Monate. Eine Toxizität vom Grad III wurde bei 32 % der Patienten beobachtet, eine Toxizität vom Grad IV wurde nur bei einer Beobachtung beobachtet. Die Serumspiegel von DHEA sanken um 89 %, Androstendion um 56 % und Testosteron um 66 %. Der DHT-Spiegel im Serum wurde nach der Behandlung nicht mehr bestimmt, während vor der Aufnahme in die Studie bei Patienten trotz des kastrierten Testosteronspiegels minimale Konzentrationen des Hormons festgestellt wurden. Die Abnahme der Hormonkonzentration unterschied sich jedoch nicht signifikant zwischen Patienten mit Anzeichen eines Ansprechens auf die Therapie (Abnahme des PSA-Werts) und solchen ohne, und es gab keinen Anstieg der Hormonspiegel gegenüber dem Tiefpunkt (niedrigster Wert), der mit der Entwicklung eines biochemischen Rückfalls einherging . Eine retrospektive Analyse ergab, dass sich der Anteil der Patienten, die auf die Kombinationstherapie im Protokoll ansprachen, nicht von dem Anteil der Patienten unter Ketoconazol-Monotherapie gemäß früherer Studien unterschied.

Gleichzeitig zeigte sich eine deutliche Verlängerung der medianen Zeit bis zur Progression. Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um die Angemessenheit der Verschreibung von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren an Patienten, die nicht mehr auf eine Standard-Hormontherapie ansprechen, die Wirksamkeit der Hemmung der intratumoralen Androgenese und die langfristigen Folgen dieser Veränderungen zu bestimmen . Trotz der erhaltenen klinischen Beweise für die Wirksamkeit von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren bei der Verringerung der Inzidenz von Prostatakrebs erlaubt uns der Anstieg des Anteils von Patienten mit niedriggradigen Tumoren nicht, 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren zu empfehlen Die Prävention und Behandlung von Prostatakrebs heute. Im Dezember 2010 veröffentlichte die FDA eine abschließende Analyse der klinischen Studien, wonach Dutasterid und Finasterid kein günstiges Nutzen-Risiko-Profil für die Chemoprophylaxe von PCa aufwiesen. Weitere Studien könnten Aufschluss über den Mechanismus des Anstiegs des Anteils von schlecht differenziertem PCa während der Therapie mit 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren und möglicherweise Möglichkeiten zur Korrektur dieser Nebenwirkung geben. Die Ergebnisse von Protokollen, die den Einsatz von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren bei der konservativen Behandlung von PCa untersuchen, können urologischen Onkologen auch neue klinisch wichtige Daten zu den Möglichkeiten und Aussichten für den Einsatz dieser Medikamentengruppe bei einer Erkrankung liefern, deren hormonell bedingte Erkrankung Mechanismen bleiben immer noch eine „Black Box“. Es besteht die Hoffnung, dass ständig aktualisierte Informationen über die Pathogenese der Krankheit, innovative Screening-Programme sowie neue wirksame Behandlungs- und Diagnosemethoden die durch Prostatakrebs verursachte Mortalität deutlich senken und so dieses wichtige medizinische und soziale Problem lösen werden.

Literatur:

Davydov M.I., Aksel E.M. Statistik bösartiger Neubildungen in Russland und den GUS-Staaten im Jahr 2007 // Nachrichten des nach ihm benannten russischen Krebsforschungszentrums. N.N. Blochin RAMS. 2009. T. 20. Nr. 3. App. 1. S. 57.

Jemal A., Bray F., Center M.M. et al. Globale Krebsstatistik // CA Cancer J. Clin. 2011. Bd. 61. Nr. 2. S. 69–90. EAU-Leitlinien zu Prostatakrebs / Hrsg. von A. Heidenreich. EAU, 2010.

Labrie F. Nebennierenandrogene und Intrakrinologie // Semin. Reproduktion. Med. 2004. Bd. 22. Nr. 4. S. 299–309.

Zhou Z.X., Lane M.V., Kemppainen J.A. et al. Spezifität der ligandenabhängigen Androgenrezeptorstabilisierung: Rezeptordomänenwechselwirkungen beeinflussen die Ligandendissoziation und die Rezeptorstabilität // Mol. Endokrinol. 1995. Bd. 9. Nr. 2. S. 208–218.

Imperato-McGinley J., Sanchez R.S., Spencer J.R. et al. Vergleich der Wirkungen des 5-Alpha-Reduktase-Inhibitors Finasterid und das Antiandrogen Flutamid auf Prostata- und Genitaldifferenzierung: Dosis-Wirkungs-Studien // Endokrinologie. 1992. Bd. 131. Nr. 3. S. 1149–1156.

Pelletier G., Luu-The V., Huang X. F. et al. Lokalisierung durch In-situ-Hybridisierung der Steroid-5-Alpha-Reduktase-Isozym-Genexpression in der menschlichen Prostata und Präputialhaut // J. Urol. 1998. Bd. 160. Nr. 2. S. 577–582.

Rittmaster R.S. 5 Alpha-Reduktase-Inhibitoren // J. Androl. 1997. Bd. 18. Nr. 6. R. 582–587.

Li X., Chen C., Singh S.M. et al. Das Enzym und die Inhibitoren der 4-En-3-Oxosteroid-5-Alpha-Oxidoreduktase // Steroide. 1995. Bd. 60. Nr. 6. S. 430–441.

Uemura M., Tamura K., Chung S. et al. Neuartige 5-Alpha-Steroid-Reduktase (SRD5A3, Typ 3) wird bei hormonrefraktärem Prostatakrebs überexprimiert // Cancer Sci. 2008. Bd. 99. Nr. 1. S. 81–86.

Debes J.D., Tindall D.J. Mechanismen des androgenrefraktären Prostatakrebses // N. Engl. J. Med. 2004. Bd. 351. Nr. 15. S. 1488–1490.

Taplin M.E. Arzneimitteleinsicht: Rolle des Androgenrezeptors bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Prostatakrebs // Nat. Klin. Üben. Oncol. 2007. Bd. 4. Nr. 4. S. 236–244.

Pienta K.J., Bradley D. Mechanismen, die der Entwicklung von androgenunabhängigem Prostatakrebs zugrunde liegen // Clin. Krebs Res. 2006. Bd. 12. Nr. 6. S. 1665–1671.

Mizokami A., Koh E., Fujita H. et al. Das Nebennieren-Androgen Androstendiol ist nach einer Androgendeprivationstherapie im Prostatakrebsgewebe vorhanden und aktiviert den mutierten Androgenrezeptor // Cancer Res. 2004. Bd. 64. Nr. 2. S. 765–771.

Nishiyama T., Hashimoto Y., Takahashi K. Der Einfluss der Androgenentzugstherapie auf den Dihydrotestosteronspiegel im Prostatagewebe von Patienten mit Prostatakrebs // Clin. Krebs Res. 2004. Bd. 10. Nr. 21. S. 7121–7126.

Nakamura Y., Suzuki T., Nakabayashi M. et al. In situ androgenproduzierende Enzyme bei menschlichem Prostatakrebs // Endocr. Verwandt. Krebs. 2005. Bd. 12. Nr. 1. S. 101–107.

Iehle C., Radvanyi F., Gil Diez de Medina S. et al. Unterschiede in der Expression von Steroid-5-Alpha-Reduktase-Isoenzymen zwischen normalem und pathologischem menschlichem Prostatagewebe // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999. Bd. 68. Nr. 5–6. S. 189–195.

Wilson J.D., Griffin J.E., Russell D.W. Steroid-5-Alpha-Reduktase-2-Mangel // Endocr. Rev. 1993. Bd. 14. Nr. 5. S. 577–593.

Schmidt L.J., Murillo H., Tindall D.J. Genexpression in Prostatakrebszellen, die mit dem dualen 5-Alpha-Reduktase-Inhibitor Dutasterid behandelt wurden // J. Androl. 2004. Bd. 25. Nr. 6. S. 944–953.

Andriol G.L., Humphrey P., Ray P. et al. Wirkung des dualen 5-Alpha-Reduktase-Inhibitors Dutasterid auf Marker der Tumorregression bei Prostatakrebs // J. Urol. 2004. Bd. 172. Nr. 3. S. 915–919.

Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. Der Einfluss von Finasterid auf die Entstehung von Prostatakrebs // N. Engl. J. Med. 2003. Bd. 349. Nr. 3. S. 215–224.

Andriole G.L., Bostwick D.G., Brawley O.W. et al. Wirkung von Dutasterid auf das Prostatakrebsrisiko // N. Engl. J. Med. 2010. Bd. 362. Nr. 13. S. 1192–1202.

Briefing-Dokument der FDA: Sitzung des Oncologic Drugs Advisory Committee. 2010. 1. Dezember NDA 20180/S034 // www.fda.gov/ downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234934.pdf

Rossi A., Cantisani C., Scarno` M. et al. Finasterid, 1 mg tägliche Verabreichung bei männlicher androgenetischer Alopezie in verschiedenen Altersgruppen: 10-Jahres-Follow-up // Dermatol. Dort. 2011. Bd. 24. Nr. 4. S. 455–461.

Fleshner N., Gomella L.G., Cookson M.S. et al. Verzögerung des Fortschreitens von Prostatakrebs mit geringem Risiko: Begründung und Design der REDEEM-Studie (Reduction of Clinical Progression Events in Expectant Management) durch Dutasterid // Contemp. Klin. Versuche. 2007. Bd. 28. Nr. 6. S. 763–769.

Sartor O., Gomella L.G., Gagnier P. et al. Dutasterid und Bicalutamid bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakrebs: Begründung und Design der Therapy Assessed by Rising PSA (TARP)-Studie // Can. J. Urol. 2009. Bd. 16. Nr. 5. S. 4806–4812.

Taplin M.E., Regan M.M., Ko Y.J. et al. Phase-II-Studie zur Hemmung der Androgensynthese mit Ketoconazol, Hydrocortison und Dutasterid bei asymptomatischem kastrationsresistentem Prostatakrebs // Clin. Krebs Res. 2009. Bd. 15. Nr. 22. S. 7099–7105.

Die Erfindung betrifft Medikamente, insbesondere zur Behandlung von männlichem Haarausfall. Dazu wird Finasterid verabreicht, das zur Behandlung von Alopezie bekannt ist, allerdings in deutlich geringeren Dosierungen als die empfohlenen therapeutischen Dosierungen. Vorgeschlagen wird eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Finasterid in einer Dosis von 0,2 – 1,0 mg enthält, sowie eine Behandlungsmethode, bei der die Tagesdosis dieses Arzneimittels 0,2 – 1,0 mg beträgt. Der Vorschlag ermöglicht eine wirksame Behandlung der androgenen Alopezie bei gleichzeitiger Reduzierung von Nebenwirkungen und Behandlungskosten. 2 s. und 17 Gehalt Fliege.

Die Erfindung betrifft die Behandlung von androgenetischer Alopezie, einschließlich Haarausfall bei Männern, mit Verbindungen, die Inhibitoren des 5-Alpha-Reduktase-Isoenzyms 2 sind. Diese Anwendung ist eine teilweise Fortsetzung von S.N. 08/138520, eingereicht am 15. Oktober 1993. HINTERGRUND DER ERFINDUNG Bestimmte unerwünschte physiologische Erscheinungen, wie z. B. Akne vulgaris, Seborrhoe, Hirsutismus (übermäßiger Haarwuchs bei Frauen), androgene Alopezie, zu der sowohl weiblicher als auch männlicher Haarausfall gehört, und gutartige Prostatahyperplasie, werden durch hyperandogene Stimulation verursacht durch übermäßige Anreicherung von Testosteron (T) oder ähnlichen androgenen Hormonen (männlichen Sexualhormonen) im Stoffwechselsystem. Frühere Versuche, ein Chemotherapeutikum bereitzustellen, um diesen unerwünschten Folgen des Hyperandrogenismus entgegenzuwirken, führten zur Entdeckung mehrerer steroidaler Antiandrogene, die ihre eigenen unerwünschten hormonellen Aktivitäten aufweisen. Östrogene neutralisieren beispielsweise nicht nur die Wirkung von Androgenen, sondern wirken auch feminisierend. Es wurden auch nichtsteroidale Antiandrogene entwickelt, beispielsweise 4"-Nitro-3"-trifluormethylisobutyranilid. Siehe Neri et al., Endorinol 1972, 91(2). Allerdings fehlen diesen Produkten, obwohl sie fehlen hormonelle Wirkung , konkurrieren mit allen natürlich vorkommenden Androgenen um Rezeptorstellen und neigen daher dazu, den männlichen Empfänger oder den männlichen Fötus der weiblichen Empfängerin zu feminisieren und/oder Rückkopplungseffekte auszulösen, die eine Überstimulation der Hoden verursachen können. Der Hauptmediator der androgenen Aktivität in einigen Zielorganen, wie etwa der Prostata, ist 5-Dihydrotestosteron („DHT“), das lokal im Zielorgan durch die Wirkung der Testosteron-5-Reduktase produziert wird. Testosteron-5-Reduktase-Hemmer könnten dazu beitragen, Symptome einer Hyperandrogenstimulation in diesen Organen zu verhindern oder zu reduzieren. Siehe insbesondere UP Nr. 4,377,584, erteilt an Merck & Co., Inc., veröffentlicht am 22. März 1983. Es ist jetzt bekannt, dass es ein zweites Isozym der 5-Reduktase gibt, das mit Hautgewebe, insbesondere der Kopfhaut, interagiert. Siehe zum Beispiel G. Harris et al., Proc. Natl. Acad. Wissenschaft. USA. Bd. 89, S. 10787-10791 m (NOU 1992). Dieses Isozym, das hauptsächlich mit Hautgewebe interagiert, wird üblicherweise als 5-Reduktase 1 (oder 5-Reduktase vom Typ 1) bezeichnet, während das Isozym, das hauptsächlich im Prostatagewebe wirkt, als 5-Reduktase 2 (oder 5-Reduktase vom Typ 2) bezeichnet wird. Es ist bekannt, dass Finasterid (17-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5-androst-1-en-3-on), vertrieben von Merck & Co. , Inc. Unter dem Markennamen PROSCAR ist es ein 5-Reduktase-2-Hemmer, der zur Behandlung hyperandrogener Erkrankungen nützlich ist. Siehe beispielsweise das US-Patent N 4760071. Finasterid wird derzeit in den Vereinigten Staaten und auf der ganzen Welt zur Behandlung der gutartigen Prostatahyperplasie vermarktet. Der Nutzen von Finasterid bei der Behandlung von androgenetischer Alopezie und Prostatakrebs wird auch in den folgenden Dokumenten beschrieben: EP 0285382, veröffentlicht am 5. Oktober 1988; EP 0285383, veröffentlicht am 5. Oktober 1988; Kanadisches Patent N 1302277; und kanadisches Patent Nr. 1302276. Repräsentative Dosen, die in den obigen Offenbarungen beispielhaft aufgeführt sind, lagen im Bereich von 5 bis 2000 mg pro Patient und Tag. Bei der Behandlung von androgenetischer Alopezie, zu der sowohl weiblicher als auch männlicher Haarausfall gehört, und anderen hyperandogenen Erkrankungen wäre es wünschenswert, dem Patienten die niedrigstmögliche Dosis der pharmazeutischen Verbindung zu verabreichen und gleichzeitig die therapeutische Wirksamkeit aufrechtzuerhalten. Die Anmelder haben überraschenderweise herausgefunden, dass eine niedrige Tagesdosis eines 5-Reduktase-2-Inhibitors besonders nützlich bei der Behandlung von androgenetischer Alopezie ist. Darüber hinaus kann eine niedrige Tagesdosis eines 5-Reduktase-2-Hemmers insbesondere auch zur Behandlung von hyperandrogenen Erkrankungen wie Akne vulgaris, Seborrhoe, weiblichem Hirsutismus und polyzystischem Ovarialsyndrom eingesetzt werden. Detaillierte Beschreibung Diese Erfindung umfasst ein Verfahren zur Behandlung und/oder Umkehrung androgenetischer Alopezie und zur Verbesserung des Haarwachstums sowie Verfahren zur Behandlung von Akne vulgaris, Seborrhoe und Hirsutismus (übermäßiger Haarwuchs bei Frauen), bei denen einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, ein 5-Inhibitor verabreicht wird . Reduktase 2 in einer Dosis von weniger als 5 mg/Tag. In einer Ausführungsform dieser Erfindung wird der 5-Reduktase-Inhibitor 2 in einer Dosis von 0,01 bis 3,0 mg/Tag verabreicht. In einer Klasse dieser Ausführungsform wird der 5-Reduktase-Inhibitor 2 in Mengen von 0,05 bis 1,0 mg/Tag verabreicht, und in einer Unterklasse dieser Ausführungsform wird der 5-Reduktase-Inhibitor 2 in Mengen von etwa 0,05 bis 0,2 mg verabreicht /Tag . Veranschaulichend für diese Unterklasse sind Dosen von etwa 0,05, 0,1, 0,15 und 0,2 mg/Tag. Beispiele für diese Unterklasse sind Dosen von 0,05 und 0,2 mg/Tag. Verbindungen, die 5-Reduktase-2-Inhibitoren sind, können unter Verwendung des unten in Beispiel 3 beschriebenen Tests bestimmt werden. In einer zweiten Ausführungsform dieser Erfindung umfasst ein Verfahren zur Behandlung von androgenetischer Alopezie die Verabreichung von 5-Reduktase-2-Inhibitorverbindungen mit der Strukturformel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R 1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist; R 2 bezeichnet einen Kohlenwasserstoffrest, der aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1–12 Kohlenstoffatomen oder monocyclischem Aryl ausgewählt ist und gegebenenfalls 1 oder mehrere Niederalkylsubstituenten mit 1–2 Kohlenstoffatomen und/oder 1 oder mehr Halogene (Cl, F oder Br) enthält ); R" ist Wasserstoff oder Methyl; R"" ist Wasserstoff oder -Methyl; und R"" ist Wasserstoff, -Methyl oder -Methyl. In einer Klasse dieser zweiten Ausführungsform weisen die 5-Reduktase-Inhibitorverbindungen 2 die Strukturformel II auf

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung,
wobei R 1 Wasserstoff oder Methyl darstellt;
R 3 bezeichnet ein verzweigtes Alkyl mit 4–8 Kohlenstoffatomen. Typische Verbindungen, die in dieser Erfindung verwendet werden können, umfassen:
17-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5-androst-1-en-3-on,
17-(N-Isobutylcarbamoyl-4-aza-5-androst-1-en-3-on,
17-(N-tert-octylcarbamoyl)-4-aza-5-androst-1-en-3-on,
17-(N-Octylcarbamoyl)-4-aza-5-androst-1-en-3-on,
17-(N-1,1-Diethylbutylcarbamoyl)-4-aza-5-androst-1-en-3-on,
17-(N-neopentylcarbamoyl)-4-aza-5-androst-1-en-3-on,
17-(N-tert-amylcarbamoyl)-4-aza-5-androst-1-en-3-on und
17-(N-tert-hexylcarbamoyl)-4-aza-5-androst-1-en-3-on;
und entsprechende Verbindungen, in denen der 4-Stickstoff in jeder der oben genannten Verbindungen durch Methyl- oder Ethylreste ersetzt ist. Typische Verbindungen sind auch alle oben genannten Verbindungen mit einem verzweigten Alkylrest als Stickstoffsubstituenten, substituiert durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Phenyl; 2, 3 oder 4-Tolyl, Xylyl, 2-Brom- oder 2-Chlorphenyl, 2,6-Dichlor- oder 2,6-Dibromphenyl. Die oben beschriebenen Verbindungen der Formel I und II können nach auf diesem Gebiet bekannten Methoden synthetisiert werden, die beispielsweise in US-Patent Nr. 4760071, EP 0285382 und EP 0285383 beschrieben sind. Die Verbindung Finasterid ist derzeit als verschreibungspflichtiges Arzneimittel von Merck erhältlich & Co. Inc. Die Synthese von Finasterid ist in US 4,760,071 beschrieben. Eine weitere Synthese von Finasterid ist in Synthetic Communications 30 (17), S. 12, beschrieben. 2683-2690 (1990). Der Zweck dieser Erfindung besteht darin, Methoden zur Behandlung hyperandrogener Erkrankungen, einschließlich Haarausfall bei Männern und Frauen, Akne vulgaris, Seborrhoe, Hirsutismus (übermäßiger Haarwuchs) bei Frauen und Syndrom der polyzystischen Eierstöcke, durch systemische, orale, parenterale oder topische Verabreichung bereitzustellen 5-Reduktase-Inhibitor 2 in einer Dosis von weniger als 5 mg/Tag und insbesondere von etwa 0,01 mg/Tag bis 3,0 mg/Tag, insbesondere von 0,05–0,2 mg/Tag. Die Erfindung wird anhand von Dosen von etwa 0,05–0,2 mg/Tag und insbesondere von Dosen von etwa 0,05, 0,1, 0,15 und 0,2 mg/Tag weiter veranschaulicht. Die Beispiele der Erfindung zeigen Dosierungen von 0,05 und 0,2 mg/Tag. Der Begriff „androgenetische Alopezie-Behandlung“ umfasst das Stoppen der androgenetischen Alopezie und/oder die Wiederherstellung ihres Zustands vor der Glatze sowie die Steigerung des Haarwachstums. Ein 5-Reduktase-2-Hemmer wie Finasterid kann in einer Dosis von weniger als 5 mg/Tag in Kombination mit einem Kaliumkanalöffner wie Minoxidil oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Behandlung von androgenetischer Alopezie, auch bei Männern, verwendet werden Musterkahlheit. Der 5-Reduktase-2-Inhibitor und der Kaliumkanalöffner können topisch verabreicht werden, oder jedes Mittel kann auf unterschiedlichen Verabreichungswegen verabreicht werden; Beispielsweise kann ein 5-Reduktase-2-Hemmer oral verabreicht werden, während ein Kaliumkanalöffner topisch verabreicht werden kann. Es ist auch ein Ziel dieser Erfindung, geeignete systemische, orale, parenterale und topische pharmazeutische Formulierungen zur Verwendung in den in dieser Erfindung beschriebenen neuen Behandlungen bereitzustellen. Zusammensetzungen, die β-Reduktase-2-Inhibitorverbindungen als Wirkstoff zur Verwendung bei der Behandlung der oben genannten hyperandrogenen Zustände enthalten, können in einer Vielzahl therapeutischer Dosierungsformen in herkömmlichen Trägern zur systemischen (Ganzkörper-)Verabreichung verabreicht werden. Beispielsweise können diese Verbindungen in oralen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln (von denen jede eine Depotform sein kann), Dragees, Pulver, Granulat, Elixiere, Tinkturen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen verabreicht werden. Sie können auch intravenös (entweder durch Injektion oder Infusion), intraperitoneal, subkutan, topisch (mit oder ohne Verband) oder intramuskulär verabreicht werden, wobei diese Verabreichungsformen dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt sind. Für die orale Verabreichung können diese Zusammensetzungen beispielsweise in Form von Tabletten mit oder ohne Bruchkerbe bereitgestellt werden, die 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 1,0, 2,0 und 3,0 g Wirkstoff zur symptomatischen Dosisauswahl für den zu behandelnden Patienten enthalten. Zur Behandlung von androgenetischer Alopezie, einschließlich Haarausfall bei Männern, Akne vulgaris, Seborrhoe und Hirsutismus bei Frauen, können die 5-Reduktase-Inhibitorverbindungen 2 als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die den Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, der für die topische Verabreichung geeignet ist. Topische pharmazeutische Zusammensetzungen können beispielsweise in Form einer Lösung, Creme, Salbe, Gel, Lotion, Shampoo oder Aerosolform vorliegen, die zur Anwendung auf der Haut geeignet ist. Topische pharmazeutische Zusammensetzungen, die für das Behandlungsverfahren dieser Erfindung nützlich sind, können etwa 0,001–0,1 % der aktiven Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Vorzugsweise können die Verbindungen dieser Erfindung in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden, oder die gesamte Tagesdosis kann als geteilte Gesamtdosis zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können intranasal durch die topische Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder transdermal unter Verwendung transdermaler Hautpflaster verabreicht werden, die dem Durchschnittsfachmann wohlbekannt sind. Bei der Verabreichung in Form eines transdermalen Verabreichungssystems sollte die Dosierung im Arzneimitteldosierungsschema kontinuierlich und nicht intermittierend erfolgen. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Form eines Zäpfchens unter Verwendung einer Basis wie Kakaobutter, glycerinierter Gelatine, hydrierter Pflanzenöle, Mischungen von Polyethylenglykolen unterschiedlicher Molzahl verabreicht werden. Masse und Ester von Polyethylenglykolfettsäuren. Das Behandlungsschema unter Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung wird in Übereinstimmung mit einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich der Art, der Spezies, des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen Zustands des Patienten; die Schwere der zu behandelnden Erkrankung; Art der Verabreichung; die Funktion der Nieren und der Leber des Patienten; und die spezifische Verbindung dieser Erfindung, die verwendet wird. Ein Arzt oder Tierarzt mit normalem Fachwissen kann leicht die wirksame Medikamentenmenge bestimmen und verschreiben, die erforderlich ist, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern, entgegenzuwirken, zu stoppen oder umzukehren. Optimale Präzision beim Erreichen von Arzneimittelkonzentrationen in dem Bereich, der eine Behandlungswirksamkeit ohne Toxizität ermöglicht, erfordert ein Behandlungsschema, das auf der Dynamik der Arzneimittelverfügbarkeit an den Zielorten basiert. Hierbei müssen die Verteilung, das Gleichgewicht und die Ausscheidung des Arzneimittels berücksichtigt werden. In den Verfahren dieser Erfindung können die hier im Detail beschriebenen 5-Reduktase-2-inhibitorischen Verbindungen den Wirkstoff bilden und werden typischerweise in Mischungen mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern (hierin allgemein als „Trägermaterialien“ bezeichnet) formuliert, die ausgewählt werden entsprechend der vorgeschlagenen Verabreichungsform, d.h. orale Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe usw. und im Einklang mit der traditionellen pharmazeutischen Praxis. Beispielsweise kann für die orale Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die aktive Arzneimittelkomponente mit einem oral pharmazeutisch verträglichen inerten Träger wie Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen kombiniert werden. Kapseln, die das Produkt dieser Erfindung enthalten, können hergestellt werden, indem man die aktive Verbindung dieser Erfindung mit Lactose und Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stärke, Talk oder anderen Trägern mischt und die Mischung in eine Gelatinekapsel gibt. Tabletten können durch Mischen des Wirkstoffs mit herkömmlichen Tablettierzutaten wie Calciumphosphat, Lactose, Maisstärke oder Magnesiumstearat hergestellt werden. Darüber hinaus können, falls gewünscht oder erforderlich, auch geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Abbaumittel und Farbstoffe in die Mischung einbezogen werden. Geeignete Bindemittel umfassen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose oder β-Lactose, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis wie Akazientraganth oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse usw. P. In diesen Dosierungsformen verwendete Netzmittel umfassen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Zu den Sprengmitteln (Zerfallshilfsmitteln) gehören unter anderem Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen. Flüssige Formen werden in geeignet aromatisierten Suspensions- oder Dispergiermitteln wie synthetischen und natürlichen Gummis, z. B. Traganth, Akaziengummi, Methylcellulose und dergleichen, hergestellt. Andere Dispergiermittel, die verwendet werden können, umfassen Glycerin und dergleichen. Für die parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen wünschenswert. Zur intravenösen Anwendung sind isotonische Präparate wünschenswert, die meist geeignete Konservierungsstoffe enthalten. Topische Präparate, die die aktive Arzneimittelkomponente enthalten, können mit einer Vielzahl von Trägermaterialien gemischt werden, die in der Technik bekannt sind, wie zum Beispiel Alkohole, Aloe Vera-Allantoin-Gel, Glycerin, Vitamin A und E enthaltende Öle, Mineralöl, Propylenglykol , PPG2-Myristylpropionat usw., um beispielsweise Alkohollösungen, topische Reinigungsmittel, Hautgele, Reinigungscremes, Hautlotionen und Shampoos in Form von Cremes oder Gelen zu bilden. Siehe zum Beispiel EP O 285 382. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Form von Liposomenabgabesystemen verabreicht werden, wie etwa kleinen unilamellären Vesikeln, großen unilamellären Vesikeln und mehrschichtigen Vesikeln. Liposomen können aus einer Vielzahl von Phospholipiden wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als einzelne Träger verabreicht werden, an die die Moleküle der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gebunden sind. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als gezielte Arzneimittelträger kombiniert werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder mit Palmitoylresten substituiertes Polyethylenoxidpolylysin umfassen. Darüber hinaus können die Verbindungen dieser Erfindung mit einer Klasse biologisch abbaubarer Polymere kombiniert werden, die zur Erzielung einer kontrollierten Arzneimittelfreisetzung verwendet werden, beispielsweise Polymilchsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Blöcke Copolymer-Hydrogele. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung und sollten nicht als Einschränkung der in den beigefügten Ansprüchen dargelegten Erfindung ausgelegt werden. BEISPIEL 1
Es ist bekannt, dass Finasterid in zwei verschiedenen polymorphen kristallinen Formen vorkommt, die „Form I“ und „Form II“ genannt werden. Form I wird als 5-Milligramm-Tablette (PROSCAR) verkauft. Form I von Finasterid kann hergestellt werden, indem man Finasterid in Eisessig (ungefähr 100 mg/ml) auflöst und unter Rühren Wasser hinzufügt, bis der Gewichtsprozentsatz Wasser 84 % (oder mehr) beträgt. Der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei etwa 50 °C getrocknet. Die resultierende Form I ist durch eine Differentialscanning-Kalorimetrie-Kurve (DSC) bei einer Heizrate von 20 °C/min in einem geschlossenen Kolben gekennzeichnet und zeigt a kleine Endotherme mit einer Spitzentemperatur von etwa 232 °C, extrapoliert aus einer Anfangstemperatur von etwa 223 °C, mit einer Assoziationswärme von etwa 11 Joule/g und einer großen Schmelzendotherme mit maximale Temperatur ca. 261 °C, extrapoliert aus einer Anfangstemperatur von ca. 258 °C, mit einer Assoziationswärme von ca. 89 Joule/g. Das Röntgenbeugungsmuster des Pulvers ist durch Intervalle von 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 und 3,14 gekennzeichnet. Das FT-Infrarotspektrum zeigt Banden bei 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 und 688 cm –1 . Die Löslichkeiten in Wasser und Cyclohexan bei 25 °C betragen 0,05+0,02 bzw. 0,27+0,05 mg/g. Darüber hinaus kann Form I von Finasterid durch Umkristallisation aus trockenem (H 2 O) erhalten werden< 1 мг/мл) этилацетата и изопропилацетата. Выделенные твердые вещества сушат в вакууме при приблизительно 50 o C. Они имеют те же самые физические характеристики, которые представлены выше. ПРИМЕР 2
Finasterid der Form II kann hergestellt werden, indem man Finasterid in Eisessig (ungefähr 100 mg/ml) auflöst und unter Rühren Wasser hinzufügt, bis der Gewichtsprozentsatz des Wassers ungefähr 75 % (oder mehr) beträgt, jedoch 80 % nicht überschreitet. Der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei etwa 100 °C getrocknet. Die resultierende Form II ist durch eine DSC-Kurve bei einer Heizrate von 20 °C/min in einer geschlossenen Flasche gekennzeichnet, die einen einzelnen endothermen Schmelzpunkt mit einem Peak aufweist Temperatur von etwa 261 °C, extrapoliert aus einer Anfangstemperatur von etwa 258 °C, mit einer Assoziationswärme von etwa 89 Joule/g. Das Röntgenmuster des Pulvers ist durch die Intervalle 14,09, 19,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 und 3,25 gekennzeichnet. Das T-Infrarotspektrum zeigt Banden bei 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 und 752 cm –1. Die Löslichkeiten in Wasser und Cyclohexan bei 25 °C betragen 0,16+0,02 bzw. 0,42+0,05 mg/g. Darüber hinaus kann Form II-Finasterid durch Umkristallisation aus Ethylacetat mit 2–30 mg/ml Wasser und aus Isopropylacetat mit 2–15 mg/ml Wasser erhalten werden. Die isolierten Feststoffe werden im Vakuum bei etwa 80 °C getrocknet. Sie haben die gleichen physikalischen Eigenschaften wie oben angegeben. Form II kann auch hergestellt werden, indem Form I auf etwa 150 °C erhitzt, etwa eine Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten und dann wieder auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Die so erhaltene Form II hat die gleichen physikalischen Eigenschaften wie oben angegeben. BEISPIEL 3
Zubereitung von menschlicher Prostata-5-Reduktase. Menschliche Gewebeproben wurden mit einer Kühlmühle gemahlen und in 40 mM Kaliumphosphat, pH 6,5, 5 mM Magnesiumsulfat, 25 mM Kaliumchlorid, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 1 mM Dithiothreitol (DTT) mit 0,25 M Saccharose unter Verwendung eines Potter homogenisiert -Elvehiem-Homogenisator. Das rohe Kernpellet wurde durch 15-minütiges Zentrifugieren dieses Homogenats bei 1500 U/min erhalten. Das rohe Kernpellet wurde zweimal gewaschen und in zwei Volumina Puffer resuspendiert. Dem resuspendierten Sediment wurde Glycerin bis zu einer Endkonzentration von 20 % zugesetzt. Diese Enzymsuspension wurde in Aliquots bei -80 °C eingefroren. Prostatareduktasen waren bei Lagerung unter diesen Bedingungen mindestens 4 Monate lang stabil. Bestimmung der 5-Reduktase (Test)
Das Reaktionsgemisch für Typ-2-5-Reduktase enthielt 40 mM Natriumcitrat, pH 5,5, 0,3 μM α-Testosteron, 1 mM Dithiothreitol und 500 μM NADPH in einem Endvolumen von 100 μl. Typischerweise wurde der Test durch Zugabe von 50–100 μg Prostatahomogenat gestartet und bei 37 °C inkubiert. Nach 10–15 Minuten wurde die Reaktion durch Extraktion mit 250 μl einer Mischung aus 70 % Cyclohexan und 30 % Ethylacetat gestoppt 10 μg DNT und T. Wässrige und organische Schicht durch Zentrifugation bei 14.000 U/min in einer Eppendorf-Mikrozentrifuge getrennt. Die organische Schicht wurde einer Normalphasen-HPLC unterzogen (10 cm Whatman Partisil 5 Silica-Säule, äquilibriert in 1 ml/min 70 % Cyclohexan: 30 % Ethylacetat; Retentionszeit: DNT, 6,8–7,2 min; Androstandiol, 7,6–8,0; T, 9,1–9,7 Minuten). Das HPLC-System bestand aus einem Waters-Gradientensystem Modell 680, das mit einem Hitachi-Probenehmer Modell 655A, einem variablen UV-Detektor Modell 757 von Applied Biosystems und einem Radioaktivitätsanalysator Modell A120 von Radiomatic ausgestattet war. Die Umwandlung von T in DNT wurde mithilfe eines Durchflussradioaktivitätsdetektors beobachtet, indem der HPLC-Abfluss mit einem Volumen Flo Scint 1 (Radiomatic) gemischt wurde. Unter den beschriebenen Bedingungen verlief die DNT-Bildung mindestens 25 Minuten lang linear. Die einzigen in menschlichen Prostatapräparaten beobachteten Steroide waren T, DNT und Androstandiol. Hemmungsstudien
Die Verbindungen wurden in 100 % Ethanol gelöst. Die IC 50 -Werte stellen die Konzentration des Inhibitors dar, die erforderlich ist, um die Enzymaktivität auf 50 % der Kontrolle zu reduzieren. Die IC 50-Werte wurden mithilfe einer 6-Punkt-Titration bestimmt, bei der die Inhibitorkonzentration zwischen 0,1 und 1000 nM variierte. BEISPIEL 4
Methode der Makrofotografie und Gesamtansichtsfotografie zur Feststellung des Haarwuchses
A. Makrofotografie-Methode
Standort: Personalausweis (1D-Karte). Zielbereich zum Zählen der Haare. Ausrüstung: Kodak-T-max 24 Belichtungsfilm (jeweils mit der gleichen Emulsionsseriennummer). Kamera: Nikon N - 6000. Objektiv: Nikkor N 60 mmf 2,8. Blitz: Nikon SB-21B Makroblitz. Gerät: Aufnahmegerät. Fotoverfahren. In diesen klinischen Fotos ist die einzige zulässige Variable die Anzahl der Haare. Filmemulsion, Beleuchtung, Bildausschnitt, Belichtung und das Verhältnis von Reproduktion zur tatsächlichen Größe (Reproduktionsfaktoren) waren konstant. 1. Der Haarzählbereich des Patienten wurde wie folgt vorbereitet: Zu Beginn der Studie wurde eine Tätowierung aus kleinen (~1 mm) Punkten an der Vorderkante des kahlen Bereichs unmittelbar vor der Mitte der kahlen Stelle am Scheitel angebracht mit einer handelsüblichen Tätowiermaschine oder manuell (mit einer Tintennadel). Eine Fläche von ca. 1 qm. Zoll zentriert auf dem Tattoo an der Vorderkante des kahlen Bereichs, kurz abgeschnitten (~2 mm). Aus diesem Bereich wurden die abgeschnittenen Haare für die Fotografie mit Klebeband entfernt. Um die Entfernung abgeschnittener Haare zu erleichtern, kann auch das Abwischen mit Druckluft und/oder Ethanol verwendet werden. 2. Vergrößerung: Jedes Objektiv hatte ein festes Abbildungsverhältnis von 1:1,2. Blende: Jedes Foto wurde mit f/22 aufgenommen. Film: T-Max 100 (Belichtung 24). 3. Zielbereich zum Zählen der Haare des Patienten. Drei Belichtungen (-2/3, 0 und +2/3 Blende). Ein geschulter Techniker legt ein durchsichtiges Blatt über das gedruckte Foto und setzt mit einem Filzstift einen schwarzen Punkt auf jedes sichtbare Haar. Die transparente Punktkarte wird dann mittels Bildanalyse am Computer berechnet. Die Fotos werden mit einer willkürlichen Nummer kodiert, die dem Studienort, der Nummer des Patientenbesuchs und der Nummer des Patientenstandorts entspricht, um die Erhaltung sicherzustellen. Im 6. Monat wurden zu Beginn und im 6. Monat Fotos gemacht und die Daten für eine Zwischenanalyse analysiert. Die Baseline wurde im 12. Monat erstellt, es wurden Fotos im 6. und 12. Monat gemacht und die Daten wurden für den primären Endpunkt analysiert. Die Methode zur Erkennung von Haarwuchs wird auch in Olser, E.A. beschrieben. Delong, E.J. American Academy of Dermatology, Bd. 23, S. 470 (1990). B. Methode der Gesamtansichtfotografie
Ort: Farbkarte (1D-Karte) des Patienten. Gesamtansichtfoto. Ausrüstung: Kodachrome KR-64.24 Belichtungsfilm mit jeweils gleicher Emulsionsseriennummer. Kamera: Nikon N-6000. Objektiv: Nikkor 60 mmf 2,8. Blitz: Nikon SB-23. Fotoverfahren. In diesen klinischen Fotos ist die einzige zulässige Variable das Erscheinungsbild des gesamten kahlen Bereichs. Alles außerhalb dieses Bereichs (Kleidung, Möbel, Wände usw.) ist vom fotografierten Sichtfeld ausgeschlossen. 1. Patienten sollten vor dem Haarschneiden allgemeine Fotos machen lassen, wobei der Kopf in einer festen Position sein sollte, die durch die Verwendung eines stereotaktischen Geräts bestimmt wird. Die Haare auf dem Kopf des Patienten sind so angeordnet, dass sie die kahlen Stellen nicht verdunkeln. 2. Vergrößerung: Jedes Objektiv hat ein festes Abbildungsverhältnis von 1:6. Blende: Jedes Foto wird mit f/11 aufgenommen. Film: Kodachrome verwenden (24 Belichtungen). 3. Fotos vom allgemeinen Erscheinungsbild des Patienten. Drei Aufnahmen ohne Kompensation. Unter Verwendung der oben beschriebenen Methodik kann gezeigt werden, dass die Verabreichung von 5-Reduktase-2-Inhibitoren, einschließlich Finasterid, in Dosen von weniger als 5 mg/Tag pro Patient, beispielsweise 1 mg/Tag oder 0,2 mg/Tag, nützlich ist Behandlung von androgenetischer Alopezie und fördert das Haarwachstum bei Patienten mit dieser Erkrankung. BEISPIEL 5
In einem anderen Test wurde Finasterid Männern mit männlichem Haarausfall sechs Wochen lang oral in Dosen von 0,2 mg/Tag, 1,0 mg/Tag und 5,0 mg/Tag verabreicht. Die Ergebnisse dieses Tests zeigten einen signifikanten Rückgang der DNT-Spiegel im Kopfhautgewebe der Probanden.

Beanspruchen

1. Feste pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der androgenetischen Alopezie, enthaltend 17-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-on, in einer Dosis von 0,2 - 1,0 mg. 2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend eine Einheitsdosis von 1 mg 17-(N-tert-Butylcarbamyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-on und geeignete pharmazeutische Träger. 3. Zusammensetzung nach Anspruch 2 zur Behandlung von androgenetischer Alopezie, bei der es sich um männlichen Haarausfall handelt. 4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, angepasst zur oralen Verabreichung. 5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der es sich um eine Tablette zur Behandlung von androgenetischer Alopezie und Beschleunigung des Haarwachstums handelt, enthaltend 17-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en- 3 als Wirkstoff -on in einer Dosis von 1 mg und mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen. 6. Tablette nach Anspruch 5 zur Behandlung der androgenetischen Alopezie, bei der es sich um männlichen Haarausfall handelt. 7. Tablette nach Anspruch 6, wobei die pharmazeutischen Träger ausgewählt sind aus Calciumphosphat, Lactose, Maisstärke und Magnesiumstearat. 8. Tablette nach Anspruch 7, wobei die pharmazeutischen Träger ausgewählt sind aus Lactose und Magnesiumstearat. 9. Tablette nach Anspruch 7, die außerdem eine oder mehrere der folgenden Komponenten enthält: ein Bindemittel, ein Gleitmittel, ein Sprengmittel und einen Farbstoff. 10. Tablette nach Anspruch 9, wobei das Bindemittel ausgewählt ist aus Stärke, Gelatine, natürlichem Zucker, Maiszucker, Gummi, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol und Wachsen. 11. Tablette nach Anspruch 10, wobei das Bindemittel ausgewählt ist aus Stärke und Gelatine. 12. Tablette nach Anspruch 9, wobei das Gleitmittel ausgewählt ist aus Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat und Natriumchlorid. 13. Tablette nach Anspruch 12, wobei das Gleitmittel Magnesiumstearat ist. 14. Tablette nach Anspruch 9, wobei das Sprengmittel ausgewählt ist aus Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit und Xanthangummi. 15. Tablette nach Anspruch 14, wobei das Sprengmittel Stärke ist. 16. Verfahren zur Behandlung der androgenetischen Alopezie durch Verabreichung von 17-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosis 0,2 bis 1,0 mg/min beträgt. Tag. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosis 0,2 mg/Tag beträgt. 18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosis 1,0 mg/Tag beträgt. 19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass 17-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-on oral verabreicht wird.

Verwendung von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren zur Behandlung von Prostataadenomen

Beispiel

Funktionsprinzip

5-Alpha-Reduktase-Hemmer reduzieren die Wirkung bestimmter Substanzen auf die Prostata männliche Hormone(Androgene). Dies verlangsamt das Wachstum der Prostata und kann sogar zu deren Schrumpfung führen, was wiederum die Symptome eines Prostataadenoms lindern kann.

Da die Größe der Prostata jedoch nicht immer mit dem Ausmaß der Symptome zusammenhängt, sind diese Medikamente nicht in allen Fällen wirksam.

Sobald Sie die Einnahme des Arzneimittels beenden, kehren die Symptome in der Regel wieder zurück.

In welchen Fällen werden diese Medikamente eingesetzt?

Wie gut helfen die Medikamente?

In den meisten Fällen kommt es bei der Anwendung von 5-Alpha-Reduktase-Hemmern zu einer Abnahme Symptomindex der American Urological Association (AAU). um 3 Punkte. Diese Reduzierung vermittelt das Gefühl einer deutlichen Linderung der Symptome. 5-Alpha-Reduktase-Hemmer verringern außerdem das Risiko von Komplikationen wie Unfähigkeit zum Wasserlassen (Harnrezession) und verringern die Wahrscheinlichkeit einer Operation.

Eine deutliche Besserung der Symptome wird nach 6–12 Monaten beobachtet.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Dutasterid bei der Reduzierung der BPH-Symptome genauso wirksam ist wie Finasterid. Vergleichende Studien zur Wirksamkeit von Dutasterid und Finasterid wurden jedoch nicht durchgeführt.

Die Kombination von Alpha-Blockern mit 5-Alpha-Reduktase-Hemmern ist wirksamer als die alleinige Anwendung.

Nebenwirkungen

Vermindertes sexuelles Verlangen.

Ejakulationsstörung (z. B. Ejakulation). kleinere Menge Sperma).

Schwierigkeiten mit der Erektion.

Schwellung oder Vergrößerung der Brustdrüsen.

Eine große Studie ergab, dass nach einjähriger Behandlung mit Finasterid die Häufigkeit von Nebenwirkungen wie verminderter Libido und Erektionsproblemen ähnlich hoch war wie bei der Behandlung mit Finasterid. Dieselbe Studie ergab, dass das Risiko einer Ejakulationsstörung unter Finasterid höher war. .

Eine vollständige Liste der Nebenwirkungen finden Sie unter Link zum Thema Arzneimittel.

Dinge zum Nachdenken

5-Alpha-Reduktasehemmer reduzieren die Prostatagröße. Da die Prostatagröße jedoch nicht immer mit der Schwere der Symptome zusammenhängt, sind diese Medikamente nicht in allen Fällen wirksam. Sobald Sie die Einnahme des Arzneimittels beenden, kehren die Symptome in der Regel wieder zurück.

5-Alpha-Reduktasehemmer senken den Spiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA). Da der PSA-Wert zur Erkennung von Prostatakrebs im Frühstadium herangezogen wird, sollten Patienten, die 5-Alpha-Reduktase-Hemmer einnehmen, Folgendes beachten:

Wenn der PSA-Wert nach 6-monatiger Anwendung nicht um etwa 50 % gesunken ist, müssen Sie das Screening auf Prostatakrebs fortsetzen.

Ein PSA-Wert von mehr als 2 ng/ml (Nanogramm pro Milliliter) während der Einnahme von 5-Alpha-Reduktase-Hemmern kann ein Hinweis darauf sein, dass weitere Tests auf Prostatakrebs erforderlich sind.

5-Alpha-Reduktase-Hemmer können bei der Linderung der Symptome weniger wirksam sein als Alpha-Blocker.

Das Medikament sollte nicht von einem Mann eingenommen werden, der ein Kind erwartet, da die Wahrscheinlichkeit fetaler Missbildungen gering ist. Schwangere Frauen oder Frauen, die sich auf eine Schwangerschaft vorbereiten, sollten den Kontakt mit zerbrochenen oder zerstoßenen Tabletten, die Finasterid oder Dutasterid enthalten, vermeiden.

Alle Prozesse im Körper laufen unter Beteiligung biologisch aktiver Substanzen, insbesondere Enzymen, ab. Zu dieser Gruppe gehört der Eiweißstoff 5-Alpha-Reduktase. Leider kommt es in manchen Fällen zu Störungen bei der Synthese von Wirkstoffen, was zu Funktionsstörungen im gesamten Körper führt. Was ist also dieses Enzym und in welchen Fällen verwenden Ärzte 5-Alpha-Reduktase-Hemmer? Welche möglichen Folgen kann eine Therapie haben? Gibt es Kontraindikationen? Die Antworten auf diese Fragen sind für viele Leser von Interesse.

5-Alpha-Reduktase: Was ist das?

Zunächst lohnt es sich, die Grundfunktionen der Substanz zu verstehen. 5-Alpha-Reduktase ist eine Proteinverbindung, deren Enzym an den Prozessen der Steroidogenese beteiligt ist. Dieser Stoff stimuliert die Umwandlung von Testosteron (männliches Sexualhormon) in Dihydrotestosteron, was eine intensivere Wirkung hat. Darüber hinaus fördert das Enzym die Bildung von Allopregnanolon und einigen anderen Neurosteroiden.

5-Alpha-Reduktase wird hauptsächlich in den Organen des Fortpflanzungssystems produziert, insbesondere im Gewebe der Prostata und der Samenbläschen. Kleine Mengen des Enzyms werden auch in Hautzellen, Haarfollikeln und einigen Teilen des Nervensystems produziert.

Warum werden Inhibitoren benötigt?

5-Alpha-Reduktase-Hemmer sind Medikamente, die die Produktion dieses Enzyms blockieren und die Menge männlicher Sexualhormone im Körper beeinflussen. Heutzutage sind solche Medikamente weit verbreitet. Beispielsweise werden sie häufig Patienten verschrieben, die an Akne leiden. Medikamente dieser Gruppe helfen, Alopezie (Kahlheit) vorzubeugen.

Es gibt viele Bereiche, die die Produktion eines Enzyms wie der 5-Alpha-Reduktase hemmen. Zur Behandlung werden DHT-Blocker (Dihydrotestosteron) eingesetzt. Die richtige Einnahme von Medikamenten trägt dazu bei, das Volumen der Prostata bei einer Entzündung zu reduzieren.

Die Wirksamkeit der Therapie wurde durch zahlreiche wissenschaftliche Studien in weltberühmten Laboren bestätigt.

5-Alpha-Reducase-Hemmer: synthetische Drogen

Heutzutage werden bei der Herstellung von Arzneimitteln dieser Gruppe zwei Hauptwirkstoffe verwendet:

1. Dutasterid ist ein selektiver Inhibitor und wird häufig zur Behandlung der gutartigen Prostatahyperplasie eingesetzt. Das beliebteste Medikament ist Avodart.

2. Finasterid ist eine synthetische Substanz, die eine Senkung des Enzymspiegels nicht nur im Blut, sondern auch direkt im Prostatagewebe bewirkt. Die Wirkung hält etwa 24 Stunden an. Manchmal wird es sogar zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt, obwohl seine 100-prozentige Wirksamkeit nicht nachgewiesen ist. Die Auswahl an Medikamenten, die Finasterid enthalten, ist viel größer: Alfinal, Urofin, Finast, Proscar, Zerlon, Penester und einige andere.

Kräutermedizin

Synthetische Drogen können sicherlich eine stärkere Wirkung erzielen. Doch häufig kommen pflanzliche Präparate zum Einsatz – sie wirken schonender auf den Körper und sind praktisch unbedenklich. Solche Mittel werden übrigens nicht nur bei Prostataerkrankungen eingesetzt. Sie helfen bei der Bekämpfung von Haarausfall (einschließlich weiblicher Alopezie) und Akne.

Zur Behandlung hyperplastischer Prozesse in der Prostata werden häufig Früchte verwendet, die reich an Phytosterinen und Fettsäuren sind. Isoflavone sind eine weitere Gruppe von Stoffen mit antiandrogenen Eigenschaften. Ähnliche Eigenschaften hat übrigens auch die Brennnessel. Das Kraut der Pflanze wird häufig zur Stärkung der Haare verwendet.

Gibt es mögliche Nebenwirkungen?

Vor allem bei synthetischen Produkten ist Vorsicht geboten. Tatsache ist, dass diese Medikamente den Hormonspiegel des Patienten direkt beeinflussen.

Bei längerer Anwendung stellen viele Patienten Veränderungen in ihrem Sexualleben fest. Insbesondere kommt es zu einer Potenzstörung und einem Rückgang des sexuellen Verlangens. Sexuelle Kontakte gehen oft mit Problemen einher: instabile Erektion, kurzfristiger Geschlechtsverkehr usw. Zu den Nebenwirkungen gehört eine Verringerung des Ejakulatvolumens. Aufgrund des Rückgangs der Neurosteroide entwickeln die Patienten eine Depression, obwohl diese Nebenwirkung äußerst selten ist.

Die Therapie muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Wenn es sich um pflanzliche Präparate handelt, gewöhnt sich der Körper schnell daran, sodass die Wirkung des Arzneimittels allmählich auf ein Minimum reduziert wird. Andererseits sind pflanzliche Arzneimittel relativ gesundheitlich unbedenklich.

Kontraindikationen für den Einsatz von Inhibitoren

Nicht in allen Fällen ist die Einnahme von Medikamenten möglich, die die Aktivität eines Enzyms namens 5-Alpha-Reduktase unterdrücken. Diese Medikamente werden Patienten mit akuten entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Prostatitis, nicht verschrieben.

Vor der Erstellung eines Behandlungsplans ist eine vollständige Diagnose des Körpers erforderlich. Bei Verdacht auf das Vorliegen einer Onkologie ist das Vorhandensein bösartiger Neubildungen eine Kontraindikation für die Verwendung des Arzneimittels. Außerdem wird das Arzneimittel Patienten in der postoperativen Phase und bei Nierenversagen nicht verschrieben.

Alle im menschlichen Körper ablaufenden Prozesse erfordern die Beteiligung biologisch aktiver Substanzen.

Zu letzteren zählen auch Enzyme, beispielsweise die 5-Alpha-Reduktase. Vielen ist dieser Name aus der Werbung bekannt.

Was ist dieses Enzym und in welchen Fällen wird es von Ärzten empfohlen? Das sind die Fragen, die die meisten Leser interessieren. Und das ist richtig: Bevor Sie ein Medikament einnehmen, müssen Sie herausfinden, wie es sich auf den Körper auswirkt. Auch die Folgen der Therapie, Nebenwirkungen und Kontraindikationen sollten Sie nicht vergessen.

Zunächst werden wir herausfinden, welche Funktionen die 5-Alpha-Reduktase erfüllt, und dieser Substanz eine Definition geben. Dies ist eine Proteinverbindung, deren Enzym an den Prozessen der Steroidogenese beteiligt ist.

Funktionen der 5-Alpha-Reduktase:

1. Stimulierung der Umwandlung männlicher Sexualhormone in intensiveres Dihydrotestosteron;
2. ist an der Bildung von Allopregnanolon und anderen Neurosteroiden beteiligt.

5-Alpha-Reduktase wird hauptsächlich in den Organen des Fortpflanzungssystems (Samenbläschen, Prostatagewebe) produziert. Dieses Enzym wird in kleinen Mengen von Hautzellen, Haarfollikeln und einigen Teilen des Nervensystems produziert.

Wozu dienen Inhibitoren?

Medikamente dieser Gruppe blockieren die Produktion dieses Enzyms. Dies beeinflusst die Menge der männlichen Sexualhormone.

5-Alpha-Reduktasehemmer werden häufig als Arzneimittel zur Behandlung von Folgendem eingesetzt:

• Akne;
• Alopezie (starker Haarausfall);

Die positiven Therapieergebnisse wurden durch wissenschaftliche Studien bestätigt.

Drogen

Pflanzlicher Ursprung

Viele Patienten bevorzugen. Das ist leicht zu erklären: Sie wirken sanft auf den menschlichen Körper und schädigen ihn nicht. Solche Medikamente werden häufig zur Behandlung der Prostatadrüse eingesetzt.

Früchte der Zwergpalme verschiedene Level Reife

Auch Alopezie und Akne werden häufig mit pflanzlichen Präparaten behandelt. Zur Bekämpfung hyperplastischer Erscheinungen der Prostata werden häufig die Früchte der Zwergpalme eingesetzt. Sie enthalten eine große Menge an Phytosterinen und Fettsäuren. Für medizinische Zwecke werden nur reife Früchte verwendet.

Produkte aus den Früchten der Zwergpalme werden als Diuretikum und Tonikum zur Behandlung von:

• Prostatadrüse;
• Blase;

In der Natur kommt diese Pflanze an den Südküsten Amerikas vor. Sein zweiter Name ist . Die Früchte der Zwergpalme nutzten die Indianer nicht nur zur Behandlung von Harnröhre, Prostata und Blase.

Es wurde bei Bronchitis und Lungentuberkulose eingesetzt. Wenn ein Mann untergewichtig war und eine Frau kleine Brüste hatte, boten ihnen Heiler schwarze Sabalbeeren an, wodurch die Probleme sehr schnell beseitigt werden konnten.

Es gibt eine weitere Gruppe von Substanzen, die antiandrogene Eigenschaften haben. Sie werden Isoflavone genannt. Ein hoher Gehalt solcher Stoffe wurde in der Brennnessel festgestellt. Die Eigenschaften dieser Pflanze sind seit der Antike bekannt. Unsere Vorfahren wuschen und spülten ihre Haare mit Brennnesselsud.

Damit Dorfheiler Brennnesseln in Wasser aufgießen können.

Dieses Arzneimittel ist wirksam, schnell wirkend und harmlos. Damit Brennnesseln den größtmöglichen Nutzen bringen, müssen sie im Mai geerntet werden.

Um vielen Krankheiten vorzubeugen, werden aus jungen Brennnesseln Salate und grüne Suppen zubereitet. Heutzutage werden Shampoos und Spülungen auf Basis dieser Pflanze hergestellt, da sie sich positiv auf Wachstum und Wachstum auswirkt Aussehen Haar.

Synthetischer Ursprung

Diese Medikamente haben eine ausgeprägte Wirkung im Kampf gegen Krankheiten, sind jedoch aufgrund von Nebenwirkungen gefährlich.

Zur Herstellung von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren werden 2 Hauptwirkstoffe verwendet:

• Dutasterid(selektiver Hemmstoff), der zur Behandlung eingesetzt wird. Hier ist das Medikament Avodart zu nennen;
• Finasterid– eine synthetische Substanz, die den Enzymspiegel im Blut und in der Prostata selbst senkt. Die Wirkung der Einnahme hält fast 24 Stunden an.

Finasterid wird ebenfalls zur Behandlung eingesetzt, allerdings sollten Patienten nicht auf eine 100-prozentige Wirksamkeit hoffen. Dies wurde durch Untersuchungen nicht bestätigt. Es sind viel mehr Medikamente auf Basis von Finasterid bekannt. Dazu gehören Alfinal, Finast, Proscar, Zerlon, Penester, Urofin usw.

Nebenwirkungen

Synthetische 5-Alpha-Reduktase-Blocker sollten mit äußerster Vorsicht eingenommen werden. Sie haben einen direkten Einfluss auf den menschlichen Hormonspiegel.

Die langfristige Einnahme des Arzneimittels kann sich negativ auf das Sexualleben des Patienten auswirken. Die Patienten bemerken eine Abnahme und eine beeinträchtigte Potenz.

Beim Geschlechtsverkehr können folgende Probleme auftreten: instabile Erektion, Geschlechtsverkehr von unzureichender Dauer, geringe Ejakulatmenge und Vergrößerung der Brustdrüsen.

Auch die Menge an Neurosteroiden nimmt ab, was zu einer anhaltenden Depression führen kann. Eine solche Nebenwirkung kommt jedoch nur in Einzelfällen vor. All dies bedeutet, dass eine solche Therapie unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden muss.

Die Verwendung von 5-Alpha-Reduktase synthetischen Ursprungs erfordert die Aufsicht eines Facharztes, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden können.

Nebenwirkungen, die beim Konsum synthetischer Drogen auftreten können, machen Patienten Angst. Viele von ihnen entscheiden sich für pflanzliche Arzneimittel. Allerdings haben diese Medikamente auch negative Eigenschaften. Der menschliche Körper gewöhnt sich schnell daran, wodurch die Wirksamkeit des Arzneimittels allmählich nachlässt.

Kontraindikationen

Dieses Medikament, das die Enzymaktivität unterdrückt, kann nicht bei allen Patienten zur Behandlung eingesetzt werden.

Eine Kontraindikation ist das Vorliegen akuter entzündlicher Prozesse im Körper, zu denen auch gehören.

Vor Beginn der Einnahme dieses Arzneimittels muss sich der Patient einer ausführlichen Untersuchung des Körpers unterziehen. Beim geringsten Verdacht auf Onkologie wird ihm verschrieben.

Auch die postoperative Phase und Nierenversagen sind Kontraindikationen für die Anwendung dieses Arzneimittels.

Einige Anwendungsfunktionen

Bei einem Arztbesuch sollte der Patient äußerst offen sein, insbesondere bei jungen Männern.

Bei der Verschreibung von 5-Alpha-Reduktase sollte der Arzt keine Zweifel haben.

Wenn der Patient plant, in naher Zukunft ein Kind zu bekommen, ist es besser, auf die Einnahme dieses Arzneimittels zu verzichten. Andernfalls kann das Arzneimittel die Entwicklung des Fötus mit Pathologien provozieren.