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食品中の5αリダクターゼ。 男性の前立腺腺腫の治療に最も効果的な薬剤。 アメリカドワーフヤシ

前立腺がんの予防と治療における 5-α レダクターゼ阻害剤の使用の見通し

前立腺がん (PCa) は最も一般的な悪性腫瘍の 1 つであり、我が国のがんによる男性死亡原因の中で 2 位、先進国では 3 位にランクされています。 最新のスクリーニングおよび診断方法により、局所的なプロセスの段階で前立腺がんを検出することが可能になり、早期の根本治療が可能になります。 しかし同時に、根治的治療法が実施できない、または適応がない患者の数は依然として多数です。負担の大きい身体状態、局所進行性および播種性の前立腺がんを患う患者、さらには根治的治療後に疾患が再発した患者などです。前立腺切除術、体外照射療法または HIFU 療法。 だからこそ、前立腺がんの予防だけでなく、既存の保存的治療法を改善し、新しい方法を開発するという問題が依然として非常に重要なのです。

現在、一般的な前立腺がんに対する薬物治療の第一選択は依然としてホルモン療法です。 最近、限局性前立腺がんおよび根治的治療後の病気の再発に対する単独療法としての有効性を研究する研究が行われています。 腫瘍のアンドロゲン刺激を抑制することを目的とした治療アプローチの範囲は非常に広く、他の去勢法の有効性を評価する際の「ゴールドスタンダード」であり続ける両側精巣切除術、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストおよびアンタゴニストの使用が含まれます。 、抗アンドロゲン（ビカルタミド、シプロテロン）、合成エストロゲン（ジエチルスチルベストロール）、副腎アンドロゲン生成阻害剤（ケトコナゾール）。 ホルモン療法のさまざまな方法の基礎は、前立腺がん細胞の増殖はアンドロゲン作用に依存するという 60 年間存在した理論です。 現在最も広く使用されている方法である一次ホルモン療法は、GnRH アゴニストの投与であり、転移性前立腺がんの症状を迅速かつ効果的に軽減できます。 同時に、さまざまなホルモン療法の方法には、特定の患者グループでは使用できないという欠点があります。たとえば、GnRH アゴニストには「フレア」現象が存在するため、症候性の転移がある患者では使用できません。前立腺がん; エストロゲン薬は心血管系への悪影響を特徴とし、精神的外傷のため外科的去勢の使用は困難です。 さらに、ほとんどの患者では 18 ～ 24 か月後にホルモン療法が効果がなくなりますが、これは去勢抵抗性の発症を示しています。 前立腺がんの発症におけるアンドロゲンの役割は長い間証明されてきたという事実にもかかわらず、ホルモン療法のすべての方法には顕著な副作用があるため、前立腺がんの予防にそれらを使用することはできません。 この点において、前立腺がんの病因および病因におけるホルモン機構の役割をさらに研究し、前立腺がんの保存的治療および予防のための方法、手段および新たな標的を探索することは、現在非常に重要である。

通常、循環アンドロゲンの主要部分（95%）を構成するテストステロンは、下垂体の黄体形成ホルモンの影響下でライディッヒ細胞によって精巣で合成されるステロイドホルモンです。 循環アンドロゲンの 4 ～ 5% は、副腎皮質の網状層によって生成されるデヒドロエピアンドロステロン (DHEA) とアンドロステンジオンです。 下垂体の性腺刺激ホルモン機能がオフになっている場合、DHEA の分泌は抑制されません。 テストステロン自体とアンドロゲン生成の中間代謝物（プロゲステロン、17-ヒドロキシプロゲステロン、アンドロステロン、アンドロステンジオン、DHEA）は両方ともアンドロゲン受容体（AR）のリガンドとして作用しますが、それらに対するテストステロンの親和性は他の性ステロイドの親和性よりも著しく高いです。 核内では、AR およびこれらのホルモンは、アンドロゲン応答部位 (部位) として知られる標的遺伝子の特定のヌクレオチド配列と相互作用し、細胞の増殖、成長、生命活動に関与する遺伝子および分泌遺伝子の転写機構を調節します。前立腺特異抗原（PSA）などのタンパク質。 これにより、AR 活動の指標の 1 つとして PSA の値が決まり、抑制ホルモン療法に対する反応を間接的に評価できるようになります。

皮膚とその付属器、肝臓、前立腺、精巣などの一部の標的臓器では、5-α レダクターゼ アイソフォームの影響下でテストステロンの大部分が細胞内でジヒドロテストステロン (DHT) に変換され、AR に対する親和性が数倍高くなります。テストステロンと比較してみます。 より高い親和性は、テストステロンとDHTのARへの結合速度が同じであるにもかかわらず、後者とDHTの解離が前者に比べてはるかにゆっくりと起こり、その結果DHTがより強力な活性化因子であるという事実によるものです。 ARの。 最近のデータによると、5-α レダクターゼには 3 つのアイソフォームがあり、遺伝子レベルおよび酵素レベルで互いに独立して存在します。 最初のタイプの酵素は、5 番染色体の遺伝子によってコードされており、主に皮膚細胞と肝臓細胞で発現されます。 5-α レダクターゼの 2 番目のアイソフォームをコードする遺伝子は第 2 染色体に位置しており、その発現は前立腺の間質および基底上皮の細胞で起こります。 最近発見されたこの酵素の 3 番目の形態は、すべてのアンドロゲン依存性組織およびアンドロゲン非依存性組織で発現され、特定の膜タンパク質の翻訳後修飾において機能します。 5-α レダクターゼ阻害剤は、当初、前立腺肥大症 (BPH) の体積を減らし、閉塞症状を除去するために、前立腺肥大症 (BPH) の治療に使用されました。 このグループの最初の薬であるフィナステリドは、5-アルファレダクターゼの第 2 型に対する阻害活性を持っていますが、より現代的なデュタステリドは酵素のすべてのアイソフォームを阻害します。 両方の薬剤の作用機序は、5-α レダクターゼとニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド リン酸 (NADPH) の解離不能な複合体の形成に基づいており、これにより酵素複合体の活性が確実に不可逆的に抑制され、酵素の活性が低下します。細胞内のDHT産生に関与します。 前立腺肥大症の成長のホルモン依存性により、過形成組織の体積の減少が決まります。

去勢抵抗性前立腺がんの発症メカニズムに関する最近のデータにより、前立腺がんの予防と治療における 5-α レダクターゼの使用について新たな展望が開かれました。 研究により、去勢抵抗の段階であっても前立腺がん細胞の生命活動を維持するにはAR刺激が必要であることが示されています。 去勢抵抗性前立腺がんの細胞では、ARの濃度が正常レベルを大幅に超えており、これは遺伝子発現の増加に関連していることが明らかになった。 より高い受容体密度により、 最大限の効果アンドロゲンは細胞内濃度が低くても。 さらに、リガンド結合部位の立体構造の変化を伴う AR 変異も報告されています。 これにより、変異受容体は天然のリガンドと同様に他のステロイドと強く相互作用することが可能になります。

腫瘍細胞内の AR は、この基質を利用してアンドロゲン刺激を維持します。これは、第 2 選択のホルモン療法における多くの去勢抵抗性前立腺がん患者における、副腎のアンドロゲン生成を阻害するケトコナゾールの有効性に関するデータによって確認されています。 腫瘍細胞がホルモン抑制療法から逃れる最も重要なメカニズムは、腫瘍内アンドロゲン合成です。 2つの独立した研究では、医学的去勢中に循環テストステロンレベルが95〜97%減少したにもかかわらず、前立腺組織のアンドロゲン濃度はそれぞれ50%と61%しか減少しなかったことが示されました。 これは、去勢抵抗性の PCa 細胞がテストステロンを合成し、その後 DHEA から DHT を合成する能力を獲得し、全身性アンドロゲン欠乏の条件下でその場で生存するのに十分なアンドロゲンを提供するという事実によるものと考えられます。

5-α レダクターゼによるテストステロンから DHT への変換は、すべてのアンドロ生成経路の最終段階であり、細胞に最大限のアンドロゲン刺激を提供することが重要です。 さまざまな研究により、前立腺がん細胞では酵素のすべてのアイソフォームの発現が大幅に増加していることが示されています。 前立腺上皮内腫瘍および前立腺がんの細胞では、アイソフォームの自然な比率の不均衡も決定されます。つまり、第1の（中性）フォームが第2のフォーム（酸性、通常前立腺で発現される）よりも優勢であるということです。 前立腺がん細胞に対する 5-α レダクターゼ阻害剤の効果は、細胞の成長および増殖機構のアンドロゲン依存性阻害と、CASP7、CASP8、BNIP3、CDK8、および Skp2 遺伝子の誘導に関連するアポトーシス機構の増加につながります。 ある研究では、デュタステリド治療中に、前立腺上皮内腫瘍の病巣体積の減少が認められました。 去勢抵抗性の段階であっても、前立腺癌細胞の生命活動を維持するには、アンドロゲンの細胞内合成が必要であり、その最終段階は5-αレダクターゼによって触媒されるテストステロンからDHTへの変換である。 そのため、最も生物学的に活性なアンドロゲンである DHT を確実に除去する 5-α レダクターゼの阻害が、前立腺がんの治療、さらには予防の有望な標的となるのです。

前立腺がんの発症に対するフィナステリドの効果に関する最初の大規模研究は、PCPT (前立腺がん予防試験) 研究でした。 この研究には、PSA値が3ng/ml未満で、前立腺の直腸検査で病理学的変化がなかった55歳以上の男性1万8千人以上が参加した。 患者は無作為に2つのグループに分けられ、メイングループでは1日5mgのフィナステリドによる治療を受け、対照グループでは男性にはプラセボが投与された。 最長3年間の追跡期間中、対照群と比較して主要群では新たに前立腺がんと診断される頻度の減少が検出された（それぞれ18.4％と24.4％）。 一見したところ、その差は小さいように見えますが、前立腺生検および直腸検査で前立腺がんが検出される可能性は前立腺の体積と逆相関しており、フィナステリドで治療された患者では前立腺の体積が著しく低かったという事実により、実際の差はより大きくなる可能性があります。 さらに、主要グループの患者では低悪性度腫瘍の数の増加が検出されました。グリーソンスコアが 7 ～ 10 の腫瘍は、薬剤投与群の患者の 6.4% で、プラセボ投与群の患者の 5.1% で見つかりました。グループ。 この事実は今のところ正確な説明はありませんが、腫瘍の分化度が低いほど、全身のアンドロゲンレベルが腫瘍の増殖に及ぼす影響が少なくなるという仮説には矛盾しません。 腫瘍細胞による5-αリダクターゼの3つのアイソフォームすべての発現が増加しているにもかかわらず、フィナステリドはそのうちの1つだけを不可逆的にブロックしたため、腫瘍内DHT合成のバイパス経路が開かれ、治療の有効性が低下する可能性があります。 REDUCE（デュタステリドによる前立腺がんイベントの減少）研究では、5αリダクターゼのすべてのアイソフォームをブロックするデュタステリドが、高リスク患者の前立腺がんの発症に及ぼす影響を調査しました。 このプロトコールには、PSAレベルが2.5～10ng/mlで、研究の6か月前までに実施された生検結果が陰性である患者が含まれていた。 無作為化された患者グループにおいて、毎日デュタステリド 0.5 mg による治療の有効性がプラセボと比較されました。

結果は2年と4年の追跡調査後に評価されました。 最初の 2 年後、グリーソン スコア 5 ～ 7 の腫瘍の検出頻度はデュタステリド群で有意に低かった（12.9% 対 16.7%）が、グリーソン スコア 8 ～ 10 の低分化型腫瘍がデュタステリド群で発見されました。両方のグループ同じ頻度のグループ。 しかし、3年目と4年目の患者を検査すると、メイングループにおける低分化型前立腺がんの数の大幅な増加が認められました（対照グループの1症例あたり12症例）。 この劇的な違いが治療の結果なのか、それとも元のデータの過剰補正につながる可能性のある診断検証のためにプラセボ群のさらに多くの患者が2年目に研究から除外されたという事実によるものなのかは依然として不明である。 観察期間全体を通じて、デュタステリド群では中分化型腫瘍（グリーソンスコアが5から7）の頻度が19.9%減少したのに対し、プラセボ群では25.1%の減少が示されました。

どちらの研究にも前立腺がんを発症するリスクのある患者が含まれており、主にこの疾患の化学予防としての 5-α レダクターゼ阻害剤の役割を研究していました。 平均して、両方の研究で、PCa 発生率が全体的に 25% 減少し、低悪性度腫瘍の発生率が大幅に増加したことが示されました。 食品医薬品局 薬米国の FDA は、REDUCE 研究の結果を分析する際に、生検標本を取り出し、修正グリーソン スコアの基準に基づいて病理学者によって検査しました。 このレビューでは、グリーソンスコアが 7 ～ 10 の PCa の発生率に変化は見られず、これは公表された研究データと一致していました。 しかし、スコア 8 ～ 10 の腫瘍発生率の絶対増加は、デュタステリドでは 0.5% (リスク比 2.06、95% 信頼区間)、長期フィナステリドでは 0.7% でした。 フィナステリドによる治療中の高悪性度腫瘍の発生率の変化は、前立腺容積の減少だけでなく、前立腺の診断感度を高めることが知られている血清 PSA レベルの低下にも関連している可能性があることが示唆されました。腫瘍マーカー。 低悪性度腫瘍（グリーソンスコアが8から10へ）の発生率の増加は、PSAの増加によって正当化される定期的な生検中だけでなく、臨床的および検査室の無症候性患者の「定期的な」生検中にも認められました。 PCPT 研究の全 PCa 症例の約 56%、REDUCE 研究の症例の 90% が、これらの「定期的な」生検中に診断されました。

主要なグループで腺の体積が小さい患者の操作中に生検コアの密度が増加するという仮説は、化学予防療法を受けている患者で腫瘍を検出する可能性の増加を理論的に説明します。 外挿を伴うさまざまな回帰分析方法の使用により、同じ前立腺体積の場合、フィナステリド群における低悪性度前立腺がんの相対リスクは対照群よりも 27% 低いことが示されました。 しかし、FDA によるデータの検討では、結果として生じる低悪性度腫瘍の発生率の違いが、採取された前立腺組織サンプルの密度の増加と定量的に比較できることは確認されませんでした。 両群の前立腺がんの発生率を混乱させた可能性のある要因に関しては多くの疑問が残っているが、その後のすべての探索的分析では、両群における低悪性度腫瘍の発生率の増加が統計的に有意ではない可能性があることを証明できていない。 研究結果は、5-α還元酵素阻害剤の使用による前立腺がんのリスクの減少は、グリーソンスコアが6までの腫瘍にのみ限定されることを示しています。 REDUCE試験から前向きに収集されたデータは、これらの腫瘍の80％が非常に低リスクの腫瘍であるというエプスタインの基準を満たしていることを示しているため、その発生率を減らすことの臨床的意義には疑問があります。 現代の臨床現場で主流となっている生化学的（PSA増加）または臨床的（直腸検査データ）の適応症に対して行われた生検結果の分析では、PCPTおよびPCPTで使用されるプロトコールと比較して、PCaの相対リスクの低下の程度が低いことが判明した。 REDUCE 研究 (14% 対 25%)。 薬の処方により、新たに 1 例の低悪性度がんが発生し、3 ～ 4 例の臨床的に重要ではない高分化腫瘍が予防されます。 現在、前立腺がんの予防における 5-α レダクターゼ阻害剤の役割に関する質的に新しいデータが得られる見通しです。 比較的最近、5-α レダクターゼ阻害剤が「非泌尿器科」疾患である男性型脱毛症の治療に使用され始めました。 患者さんの多くは若い男性（40歳以下）です。 フィナステリドは、DHT の血清レベルの上昇の有無にかかわらず、この形態の脱毛症に対して 1 mg (標準用量の 5 倍少ない) の用量で処方されます。 後者の決定は、アンドロゲン分画を区別できる最新の検査システムの出現により、ここ数年でのみ可能になりました。 自然を取り戻す ライフサイクル毛包上皮の減少と脱毛の停止と新しい毛髪の成長は、おそらく前立腺およびおそらく毛包での DHT の産生を減少させることによって達成され、これはホルモンの血清濃度の低下にもつながります。 多くの場合、DHT レベルの上昇は無症候性で、脱毛症の評価中にのみ診断され、遺伝による 5-α リダクターゼの発現増加により特発性のままです。 男性の脱毛症の治療には顕著な有効性があるにもかかわらず、このグループの薬剤は女性のアンドロゲン性脱毛症には実質的に効果がないことが判明したことは注目に値する。これは、患者の疾患の病因におけるアンドロゲンの異なる部分の重要性を示している可能性がある。異なる性別の。 この治療法の有効性と安全性に関するデータの分析により、FDA は 1 mg の用量でのフィナステリドの使用を承認しました ( 商標名プロペシア）男性のアンドロゲン性脱毛症の治療薬。 同時に、DHTレベルの長期的な増加とPCaの発症リスクとの関係についての研究はなく、これは非常に重要な問題であると思われ、DHTレベルの導入後にその解決が可能になる可能性があります。 PCa の日常的な診療とスクリーニング プログラムに取り入れます。 脱毛症に対してフィナステリド療法を受けている患者を対象とした前向き泌尿器科研究は、特に対照群が治療を受けていない血清DHTレベルが上昇している患者である場合、前立腺がん発症のリスクに対するこの薬剤の影響に関する新たなデータを提供する可能性がある。 この場合の患者の仮想コホートは、年齢と前立腺がん発症の危険因子の存在の両方において、PCPT および REDUCE プロトコルの患者とは大きく異なります。

PCaの化学予防としての5-α-レダクターゼ阻害剤の使用に関する研究の結果はまちまちであるにもかかわらず、この病気の治療薬としての可能性について研究が続けられています。 REDEEM (Reduction with Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management) プロトコルでは、低リスク患者における組織学的に検証された前立腺がんの進行の時間的特徴に対するデュタステリドの効果を検査しました。 この研究には、積極的な監視プログラムの下で監視され、生検結果が陽性となった男性 302 人が含まれていました。 低リスク腫瘍の基準は、ステージ T1c ～ T2a、グリーソンスコアが 6 以下、PSA レベルが 10 ng/ml 以下として定義されました。 患者は無作為に 2 つのグループに分けられ、主なグループには 1 日あたり 0.5 mg の用量でデュタステリドが投与され、対照グループの患者にはプラセボが投与されました。 18 か月後と 36 か月後に、定期的な前立腺生検のほか、PSA 測定、経直腸的超音波検査、および直腸指検査などの臨床検査が行われました。 この研究の主要評価項目は、進行の開始、つまり悪性度の高い腫瘍の臨床的、検査的および放射線学的症状の出現までの時間であり、これには観察の終了と治療計画への移行が必要であり、その後患者は治療から除外された。プロトコル。 最初の観察期間（18か月）の終了時点で、研究グループの患者の23％、プラセボグループの患者の35％に進行の兆候が見られました。 したがって、治療中のがん進行リスクの相対的な減少は 38.9% でした。 しかし、3年後、デュタステリド群とプラセボ群で進行の兆候がある患者の割合はほぼ同じになり（それぞれ24％と21％）、このため多くの専門家が研究結果を否定的に解釈しました。 最初（研究に参加する前）と最終（3年後）の生検によると、デュタステリド群ではプラセボと比較して低分化腫瘍の割合の増加はなく、両群で約15％がグリーソン病の進行を示しました。からの合計< 6 до 7–8 баллов; ни у одного больного в конце исследования не было опухоли с суммой Глисона 9 или 10. Авторы исследования тем не менее признают, что количество больных в протоколе не позволяет достоверно судить о влиянии терапии на вероятность развития низкодифференцированных форм РПЖ. Кроме того, выявляемые при исходной биопсии низкодифференцированные опухоли делали невозможным включение больных в программу активного наблюдения и протокол. Примечательно, что у 23% (n = 31) больных контрольной группы и 36% (n = 50) пациентов группы дутастерида по данным конечной биопсии не было обнаружено злокачественной опухоли. Эти данные, с одной стороны, позволяют предположить, что терапия дутастеридом уменьшает количество опухолевых клеток в предстательной железе, с другой стороны, ставят под сомнение гипотезу о том, что уменьшение объема простаты на фоне приема препаратов увеличивает плотность биопсийного материала и способствует повышению частоты выявления РПЖ. В настоящее время проводятся исследования эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве средств вспомогательной терапии при метастатическом и кастрационно-резистентном РПЖ в контексте влияния на кли- нические симптомы заболевания, онкоспецифическую и общую выживаемость. Данная группа препаратов продолжает исследоваться в комбинациях второй линии гормональной терапии РПЖ, то есть, фактически, 私たちが話しているのは去勢抵抗を克服する試みについて。 TARP (PSA 上昇による治療評価) 試験では現在、去勢抵抗性 PCa 患者におけるデュタステリドとビカルタミドの併用とビカルタミド単独の有効性を比較しています。 研究の対象基準は、機器研究によると、GnRHアゴニストによる治療中のPSAの3回連続上昇、血清テストステロン値が50ng/dL未満、PSAが20ng/ml未満、転移がないこととした。

研究の主要評価項目は、腫瘍進行の生化学的または放射線学的証拠が現れるまでの時間です。 第 II 相試験では、去勢抵抗性 PCa の発症におけるケトコナゾール療法にデュタステリド 0.5 mg/日とヒドロコルチゾン (40 mg/日) を追加することの有効性が検討されました。 研究デザインによれば、去勢療法を継続しながら、56人の患者が上記の3つの薬剤の組み合わせで治療されました。 56%の患者で50%を超えるPSAの低下が記録され、奏効期間の中央値は20か月、増悪までの期間の中央値は14.5か月でした。 グレード III の毒性は患者の 32% で観察され、グレード IV の毒性は 1 件のみで観察されました。 DHEA の血清レベルは 89%、アンドロステンジオンは 56%、テストステロンは 66% 減少しました。 血清中のDHTのレベルは治療後に測定されなくなりましたが、研究に含める前は、テストステロンの去勢レベルにもかかわらず、患者のホルモンの最小濃度が測定されていました。 しかし、ホルモン濃度の低下は、治療に対する反応の兆候（PSAの低下）がある患者とない患者の間で有意な差はなく、生化学的再発の発症に伴って到達した最低値（最低レベル）からのホルモンレベルの増加はありませんでした。 。 遡及的分析により、このプロトコールにおける併用療法に反応した患者の割合は、以前の研究によるケトコナゾール単独療法の場合と変わらないことが示された。

同時に、進行までの時間中央値の大幅な増加が示されました。 研究著者らは、標準的なホルモン療法に反応しなくなった患者に対する5-α-リダクターゼ阻害剤の処方の適切性、腫瘍内アンドロゲン生成阻害の有効性、およびこれらの変化の長期的な影響を判断するにはさらなる研究が必要であると結論づけた。 。 したがって、5-α-リダクターゼ阻害剤が前立腺がんの発生率を低下させる効果があるという臨床証拠は得られているにもかかわらず、低分化腫瘍を有する患者の割合が増加しているため、前立腺がんに対して5-α-リダクターゼ阻害剤を推奨することはできません。今日の前立腺がんの予防と治療。 2010 年 12 月、FDA はデュタステリドとフィナステリドが PCa の化学予防に対して好ましい利益/リスクプロファイルを持たなかったという臨床試験の最終分析を発表しました。 さらなる研究により、5-α-リダクターゼ阻害剤による治療中の低分化PCaの割合の増加のメカニズムと、おそらくこの副作用を修正する方法が解明される可能性があります。 PCaの保存的治療における5-α-リダクターゼ阻害剤の使用を研究するプロトコールの結果は、泌尿器科腫瘍医に、ホルモンが介在する疾患におけるこのグループの薬剤の使用の可能性と見通しに関する新たな臨床的に重要なデータを提供する可能性がある。メカニズムは依然として「ブラックボックス」のままです。 前立腺がんの病因に関する常に最新の情報、革新的なスクリーニングプログラム、新しい効果的な治療法と診断法により、前立腺がんによる死亡率が大幅に減少し、この重要な医学的および社会的問題が解決されることが期待されています。

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本発明は、医薬品、特に男性型脱毛症の治療に関する。 これを行うために、脱毛症の治療で知られるフィナステリドが投与されますが、その用量は推奨される治療用量よりも大幅に低くなります。 フィナステリドを０．２～１．０ｍｇ含有する固形医薬組成物、及び本剤の１日量を０．２～１．０ｍｇとする治療法が提案されている。 この提案により、副作用や治療費を削減しながら、男性型脱毛症を効果的に治療することが可能になります。 2秒 そして17の給料 飛ぶ。

本発明は、５αレダクターゼアイソザイム２の阻害剤である化合物を用いた、男性型脱毛症を含むアンドロゲン性脱毛症の治療に関する。この出願は、Ｓ．Ｎ． 08/138520、1993年10月15日に出願。 発明の背景 尋常性座瘡、脂漏症、多毛症（女性の過剰な体毛の成長）、女性型および男性型脱毛症の両方を含むアンドロゲン性脱毛症、および前立腺肥大症などの特定の望ましくない生理学的症状は、アンドロゲン過剰刺激の結果である。代謝系におけるテストステロン (T) または同様のアンドロゲンホルモン (男性ホルモン) の過剰な蓄積によって引き起こされます。 アンドロゲン過剰症のこれらの望ましくない結果に対抗する化学療法剤を提供するというこれまでの試みにより、それ自身の望ましくないホルモン活性を有するいくつかのステロイド性抗アンドロゲンが発見された。 たとえば、エストロゲンはアンドロゲンの効果を中和するだけでなく、女性化効果もあります。 非ステロイド性抗アンドロゲン、例えば 4"-ニトロ-3"-トリフルオロメチルイソブチラニリドも開発されています。 Neriら、Endrinol 1972、91(2)を参照。 ただし、これらの製品には、欠点があるにもかかわらず、 ホルモン作用 、受容体部位をめぐって天然に存在するすべてのアンドロゲンと競合するため、男性レシピエントまたは女性レシピエントの雄胎児を女性化したり、精巣過剰刺激を引き起こす可能性のあるフィードバック効果を開始したりする傾向があります。 前立腺などの一部の標的器官におけるアンドロゲン活性の主なメディエーターは、テストステロン 5-レダクターゼの作用の結果として標的器官で局所的に生成される 5-ジヒドロテストステロン (「DHT」) です。 テストステロン 5 レダクターゼ阻害剤は、これらの臓器における高アンドロゲン刺激の症状を予防または軽減するのに役立つ可能性があります。 現在、皮膚組織、特に頭皮と相互作用する５－レダクターゼの第２のアイソザイムが存在することが知られている。 例えば、Ｇ．Ｈａｒｒｉｓら、Ｐｒｏｃ． 国立 アカド。 科学。 アメリカ合衆国。 89巻、pp. 10787-10791 m (NOU 1992)。 主に皮膚組織と相互作用するこのアイソザイムは通常、5-レダクターゼ 1 (またはタイプ 1 5-レダクターゼ) と呼ばれ、主に前立腺組織で作用するアイソザイムは 5-レダクターゼ 2 (またはタイプ 2 5​​-レダクターゼ) と呼ばれます。 メルク社から販売されているフィナステリド (17-(N-tert-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5-アンドロスト-1-エン-3-オン) が知られています。 、株式会社 PROSCAR として商標登録されているこれは、アンドロゲン過剰症の治療に有用な 5-レダクターゼ 2 阻害剤です。 例えば、米国特許第４７６００７１号を参照されたい。フィナステリドは現在、前立腺肥大症の治療のために米国および世界中で販売されている。 男性型脱毛症および前立腺癌の治療におけるフィナステリドの有用性は、以下の文書にも記載されている：欧州特許第０２８５３８２号、１９８８年１０月５日公開。 EP 0285383、1988 年 10 月 5 日に発行。 カナダ特許 N 1302277; 上記の開示で例示された代表的な用量は、患者１人当たり１日当たり５～２０００ｍｇの範囲であった。 女性型脱毛症と男性型脱毛症の両方を含むアンドロゲン性脱毛症、および他のアンドロゲン過剰状態の治療においては、治療効果を維持しながら、可能な限り最低用量の医薬化合物を患者に投与することが望ましいであろう。 出願人らは、驚くべきことに、１日の低用量の５－レダクターゼ２阻害剤が男性型脱毛症の治療に特に有用であることを発見した。 さらに、1 日あたりの低用量の 5-レダクターゼ 2 阻害剤は、特に尋常性座瘡、脂漏症、女性の多毛症、多嚢胞性卵巣症候群などのアンドロゲン過剰症の治療にも使用できます。 詳細な説明本発明は、男性型脱毛症を治療および／または回復させ、発毛を促進する方法、ならびに尋常性ざ瘡、脂漏症および多毛症（女性の過剰な発毛）を治療する方法を含み、これらの治療を必要とする患者に５－阻害剤を投与することを含む。治療：レダクターゼ 2 を 5 mg/日未満の用量で投与する。 本発明の一実施形態では、５－レダクターゼ阻害剤２は、０．０１～３．０ｍｇ／日の用量で投与される。 この実施形態の１つのクラスでは、５−レダクターゼ阻害剤２は、０．０５〜１．０ｍｇ／日の量で投与され、この実施形態のサブクラスでは、５−レダクターゼ阻害剤２は、約０．０５〜０．２ｍｇの量で投与される。 /日 。 このサブクラスの例としては、約 0.05、0.1、0.15、および 0.2 mg/日の用量が挙げられます。 このサブクラスの例は、0.05 mg/日および 0.2 mg/日の用量です。 ５－レダクターゼ２阻害剤である化合物は、以下の実施例３に記載の試験を使用して決定することができる。本発明の第２の実施形態において、男性型脱毛症を治療する方法は、構造式Ｉを有する５－レダクターゼ２阻害化合物を投与することを含む。 Ｒ １ が水素、メチルまたはエチルである、またはその薬学的に許容される塩。 Ｒ ２ は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、または単環式アリールから選択される炭化水素ラジカルを表し、場合により、１〜２個の炭素原子および／または１つ​​以上のハロゲン（Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）を含む１つ以上の低級アルキル置換基を含む。 ); Ｒ””は水素またはメチルであり、Ｒ””は水素または－メチルであり、Ｒ”””は水素、－メチルまたは－メチルである。 この第２の実施形態の１つのクラスでは、５－レダクターゼ阻害剤化合物２は構造式ＩＩを有する。

またはそのような化合物の薬学的に許容される塩、
ここで、Ｒ １ は水素またはメチルを表す。
Ｒ ３ は炭素数４～８の分岐鎖アルキルを表す。 本発明で使用できる典型的な化合物には以下が含まれる：
17-(N-tert-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5-アンドロスト-1-エン-3-オン、
17-(N-イソブチルカルバモイル-4-アザ-5-アンドロスタ-1-エン-3-オン、
17-(N-tert-オクチルカルバモイル)-4-アザ-5-アンドロスト-1-エン-3-オン、
17-(N-オクチルカルバモイル)-4-アザ-5-アンドロスタ-1-エン-3-オン、
17-(N-1.1-ジエチルブチルカルバモイル)-4-アザ-5-アンドロスタ-1-エン-3-オン、
17-(N-ネオペンチルカルバモイル)-4-アザ-5-アンドロスト-1-エン-3-オン、
17-(N-tert-アミルカルバモイル)-4-アザ-5-アンドロスト-1-エン-3-オン、および
17-(N-tert-ヘキシルカルバモイル)-4-アザ-5-アンドロスト-1-エン-3-オン;
および上記化合物のそれぞれにおいて、４−窒素がメチルまたはエチルラジカルに置き換えられた対応する化合物。 典型的な化合物はまた、窒素置換基としてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フェニルで置換された分枝鎖アルキルを有する上記化合物のいずれかである。 ２、３または４−トリル、キシリル、２−ブロモ−または２−クロロフェニル、２，６−ジクロロ−または２，６−ジブロモフェニル。 上記の式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、例えば米国特許第４７６００７１号、欧州特許第０２８５３８２号および欧州特許第０２８５３８３号に記載されている、この分野で周知の方法に従って合成することができる。化合物フィナステリドは現在、処方薬としてメルクから入手可能である。 ＆Co. 株式会社 フィナステリドの合成は、米国特許第 4,760,071 号に記載されており、フィナステリドの別の合成は、Synthetic Communications 30 (17), p.31 に記載されている。 2683-2690 (1990)。 本発明の目的は、男性型脱毛症および女性型脱毛症、尋常性ざ瘡、脂漏症、女性における多毛症（過剰な毛の成長）および多嚢胞性卵巣症候群を含む高アンドロゲン状態を、全身的、経口的、非経口的または局所的投与によって治療するための方法を提供することである。 ５−レダクターゼ阻害剤２は、５ｍｇ／日未満、具体的には約０．０１ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日、より具体的には０．０５〜０．２ｍｇ／日の用量で投与される。 本発明はさらに、約０．０５〜０．２ｍｇ／日の用量、具体的には約０．０５、０．１、０．１５および０．２ｍｇ／日の用量で説明される。 本発明の実施例は、０．０５および０．２ｍｇ／日の用量を示す。 「男性型脱毛症の治療」という用語には、男性型脱毛症を阻止すること、および／またはそれを禿げ前の状態に戻すこと、および発毛を増加させることが含まれる。 フィナステリドなどの5-レダクターゼ2阻害剤は、男性を含むアンドロゲン性脱毛症の治療のために、ミノキシジルまたはその薬学的に許容される塩などのカリウムチャネル開口薬と組み合わせて、5 mg/日未満の用量で使用できます。パターンハゲ。 5-レダクターゼ 2 阻害剤とカリウムチャネル開放剤は局所的に投与することも、各薬剤を異なる投与経路で投与することもできます。 たとえば、5-レダクターゼ 2 阻害剤は経口投与できますが、カリウムチャネル開放剤は局所投与できます。 また、本発明の目的は、本発明に記載の新規治療に使用するための適切な全身用、経口用、非経口用および局所用の医薬製剤を提供することである。 上記アンドロゲン過剰状態の治療に使用するための有効成分としてβ－レダクターゼ２阻害剤化合物を含む組成物は、全身（全身）投与用の従来の担体中の多種多様な治療剤形で投与することができる。 例えば、これらの化合物は、錠剤、カプセル（それぞれデポ剤形であり得る）、糖衣錠、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、シロップおよび乳濁液などの経口剤形で投与することができる。 それらはまた、静脈内（注射または注入のいずれかによる）、腹腔内、皮下、局所（包帯の有無にかかわらず）または筋肉内投与で投与することができ、これらの投与形態は薬学の当業者にはよく知られている。 例えば、経口投与の場合、これらの組成物は、治療される患者の症候性用量選択のために、有効成分０．０１、０．０５、０．１、０．２、１．０、２．０および３．０ｇを含有するスコア付き錠剤またはスコアなし錠剤の形態で提供され得る。 女性における男性型脱毛症、尋常性座瘡、脂漏症および多毛症を含む男性型脱毛症の治療のために、５－レダクターゼ阻害剤化合物２は、局所投与に適した薬学的に許容される担体と組み合わせて活性化合物を含有する医薬組成物として投与することができる。 局所用医薬組成物は、例えば、皮膚への塗布に適した溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、またはエアゾールの形態であってもよい。 本発明の治療方法に有用な局所用医薬組成物は、薬学的に許容される担体と混合して約０．００１〜０．１％の活性化合物を含むことができる。 好ましくは、本発明の化合物は、１日１回の用量で投与することができ、または１日の総用量を１日２、３または４回の分割総用量として投与することができる。 本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用を通じて鼻腔内に、または当業者に周知の経皮皮膚パッチを使用して経皮的に投与することができる。 経皮送達システムの形で投与するには、薬物投与計画において断続的ではなく連続的に投与する必要があります。 本発明の化合物はまた、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、異なるモル数のポリエチレングリコールの混合物などの基剤を使用して、坐剤の形態で送達することもできる。 ポリエチレングリコール脂肪酸の塊およびエステル。 本発明の化合物を使用する治療計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状を含む様々な要因に従って選択される。 治療すべき症状の重症度。 投与方法; 患者の腎臓と肝臓の機能。 および本発明の特定の化合物を使用した。 通常の技術を有する医師または獣医師は、症状の進行を予防、対抗、停止、または逆転させるために必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。 毒性を伴わずに治療効果が得られる範囲の薬剤濃度を最適な精度で達成するには、標的部位での薬剤の利用可能性の動態に基づいた治療計画が必要です。 これには、薬物の分布、平衡、および除去を考慮することが含まれます。 本発明の方法において、本明細書に詳細に記載される５－レダクターゼ２阻害化合物は、活性成分を形成することができ、典型的には、選択された適切な医薬希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では一般に「担体」物質と呼ばれる）との混合物として製剤化される。提案された管理形態に従って、すなわち 経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなど、伝統的な製薬慣行と一致しています。 例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口で薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。 本発明の生成物を含有するカプセルは、本発明の活性化合物を乳糖およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、デンプン、タルクまたは他の担体と混合し、混合物をゼラチンカプセルに入れることによって調製することができる。 錠剤は、有効成分をリン酸カルシウム、乳糖、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムなどの従来の錠剤化成分と混合することによって調製できます。 さらに、所望または必要に応じて、適切な結合剤、潤滑剤、分解剤および着色剤も混合物に含めることができる。 適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシアトラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。 これらの剤形に使用される湿潤剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。 崩壊剤（崩壊剤）としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。 液体形態は、合成ゴムおよび天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの適切に風味付けされた懸濁剤または分散剤中で調製される。 他の分散剤としてはグリセリン等を使用することもできるが、非経口投与の場合には滅菌懸濁液や溶液が望ましい。 静脈内使用には、通常、適切な保存剤を含む等張性製剤が望ましい。 活性薬物成分を含有する局所製剤は、例えばアルコール、アロエベラアラントインゲル、グリセリン、ビタミンAおよびE含有油、鉱油、プロピレングリコールなどの当技術分野で周知の多種多様な担体材料と混合することができる。 、ＰＰＧ２プロピオン酸ミリスチルなどを使用して、例えば、クリームまたはゲルの形態のアルコール溶液、局所洗浄剤、スキンジェル、クレンジングクリーム、スキンローションおよびシャンプーを形成する。 例えば、EP O 285 382を参照のこと。本発明の化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。 リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成できます。 本発明の化合物は、本発明の化合物の分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。 本発明の化合物はまた、標的薬物担体として可溶性ポリマーと組み合わせることができる。 このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。 さらに、本発明の化合物は、制御された薬物放出を達成するのに使用されるある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよび架橋または両親媒性ブロックと組み合わせることができる。コポリマーヒドロゲル。 以下の実施例は本発明を説明するものであり、添付の特許請求の範囲に記載される本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。 例 1
フィナステリドは、「フォーム I」および「フォーム II」と呼ばれる 2 つの異なる多形結晶形で存在することが知られています。 形態 I は 5 ミリグラム錠剤 (PROSCAR) として販売されています。 フィナステリドの形態Ｉは、フィナステリドを氷酢酸（約１００ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、水の重量％が８４％以上になるまで撹拌しながら水を加えることによって調製できる。 得られた固体を濾過により収集し、約 50℃で真空乾燥します。得られた形態 I は、密閉フラスコ内で 20℃/分の加熱速度での示差走査熱量測定 (DSC) 曲線によって特徴付けられます。約 223 ℃の初期温度から外挿された約 232 ℃のピーク温度を持つ小さな吸熱、約 11 ジュール/g の会合熱と、 最高温度初期温度約 258 ℃から外挿すると約 261 ℃、会合熱は約 89 ジュール/g です。 粉末の X 線回折パターンは、間隔 6.44、5.69、5.36、4.89、4.55、4.31、3.85、3.59 および 3.14 によって特徴付けられます。 FT 赤外線スペクトルは、3431、3237、1692、1666、1602、および 688 cm -1 にバンドを示します。 25℃における水およびシクロヘキサンへの溶解度は、それぞれ0.05+0.02および0.27+0.05 mg/gです。 さらに、フィナステリドの I 型は、乾燥 (H2O) からの再結晶によって得ることができます。< 1 мг/мл) этилацетата и изопропилацетата. Выделенные твердые вещества сушат в вакууме при приблизительно 50 o C. Они имеют те же самые физические характеристики, которые представлены выше. ПРИМЕР 2
形態ＩＩのフィナステリドは、フィナステリドを氷酢酸（約１００ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、水の重量％が約７５％以上（またはそれ以上）になるが、８０％を超えないまで撹拌しながら水を加えることによって調製することができる。 得られた固体を濾過により収集し、約 100℃で真空乾燥します。得られたフォーム II は、密閉ボトル内で 20℃/分の加熱速度での DSC 曲線を特徴とし、ピークを持つ単一の融解吸熱を示します。初期温度約 258 ℃から外挿した温度約 261 ℃、会合熱は約 89 ジュール/g です。 粉末の X 線パターンは、間隔 14.09、19.36、7.92、7.18、6.40、5.93、5.66、5.31、4.68、3.90、3.60、および 3.25 によって特徴付けられます。 T 赤外線スペクトルは、3441、3215、1678、1654、1597、1476、および 752 cm -1 にバンドを示します。 25℃における水およびシクロヘキサンへの溶解度は、それぞれ0.16+0.02および0.42+0.05 mg/gです。 さらに、形態ＩＩのフィナステリドは、２〜３０ｍｇ／ｍｌの水を含む酢酸エチルおよび２〜１５ｍｇ／ｍｌの水を含む酢酸イソプロピルからの再結晶によって得ることができる。 単離された固体は真空中で約 80℃で乾燥されます。それらは上記と同じ物理的特性を持っています。 形態ＩＩは、形態Ｉを約１５０℃に加熱し、その温度に約１時間維持し、再び室温まで冷却することによっても調製することができる。 このようにして得られた形態IIは、上記と同じ物理的特徴を有する。 例 3
ヒト前立腺 5-レダクターゼの調製。 ヒト組織サンプルをチルミルを使用して粉砕し、40 mM リン酸カリウム、pH 6.5、5 mM 硫酸マグネシウム、25 mM 塩化カリウム、1 mM フェニルメチルスルホニルフルオリド、0.25 M スクロースを含む 1 mM ジチオスレイトール (DTT) 中でポッターを使用して均質化しました。 -エルベヒエムホモジナイザー。 このホモジネートを１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離することにより、粗核ペレットを得た。 粗核ペレットを２回洗浄し、２倍量の緩衝液に再懸濁した。 グリセロールを、再懸濁した沈殿物に最終濃度２０％まで添加した。 この酵素懸濁液は、アリコートに分けて -80°C で凍結されました。前立腺レダクターゼは、この条件下で保存した場合、少なくとも 4 か月間安定でした。 5-リダクターゼの測定（検査）
２型５－レダクターゼの反応混合物は、最終体積１００μｌ中に４０ｍＭのクエン酸ナトリウム、ｐＨ５．５、０．３μＭのα－テストステロン、１ｍＭのジチオスレイトール、および５００μＭのＮＡＤＰＨを含んでいた。 通常、試験は前立腺ホモジネート50～100μgを加えて開始し、37℃でインキュベートしました。10～15分後、70％シクロヘキサン：30％酢酸エチルの混合物250μlで抽出することにより反応を停止させました。 10μgのDNTおよびT。エッペンドルフ微量遠心機で14,000rpmでの遠心分離によって水層と有機層を分離した。 有機層を順相ＨＰＬＣ（１ｍｌ／分の７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチルで平衡化した１０ｃｍ Ｗｈａｔｍａｎ ｐａｒｔｉｓｉｌ ５ シリカカラム；保持時間：ＤＮＴ、６．８～７．２分；アンドロスタンジオール、７．６～８．０；Ｔ、 9.1〜9.7分）。 ＨＰＬＣシステムは、Ｈｉｔａｃｈｉモデル６５５Ａサンプラー、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル７５７可変ＵＶ検出器、およびＲａｄｉｏｍａｔｉｃモデルＡ１２０放射能分析装置を備えたＷａｔｅｒｓモデル６８０グラジエントシステムから構成された。 ＴのＤＮＴへの変換は、ＨＰＬＣ流出液を１容量のＦｌｏ Ｓｃｉｎｔ １（Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ）と混合することによるフロースルー放射能検出器を使用して観察された。 記載された条件下では、DNT 形成は少なくとも 25 分間直線的でした。 ヒトの前立腺標本で観察された唯一のステロイドは、T、DNT、およびアンドロスタンジオールでした。 阻害研究
化合物を１００％エタノールに溶解した。 IC 50 値は、酵素活性を対照の 50% に低下させるのに必要な阻害剤の濃度を表します。 ＩＣ ５０ 値は、阻害剤濃度を０．１から１０００ｎＭまで変化させた６点滴定を使用して決定した。 例 4
毛の成長を検出するためのマクロ写真と概観写真の方法
A. マクロ撮影法
場所：身分証明書（1Dカード）。 毛髪数の対象領域。 使用機材: Kodak-T-max 24 露光フィルム (それぞれ同じ乳剤シリアル番号付き)。 カメラ: Nikon N - 6000。レンズ: ニッコール N 60 mmf 2.8。 フラッシュ：ニコンSB-21Bマクロフラッシュ。 デバイス: 録音デバイス。 写真撮影の手順。 これらの臨床写真で許可される唯一の変数は毛髪の数です。 フィルムの乳剤、照明、フレーミング、露出、および実寸に対する再現率（再現率）は一定でした。 1. 患者の毛髪計数領域は次のように準備されました。研究の開始時に、頭頂部の脱毛領域の中心のすぐ前の脱毛領域の先端に、小さな（約 1 mm）ドットのタトゥーが適用されました。市販のタトゥーマシンを使用するか、手動（インクニードルを使用）でタトゥーを入れます。 約1平方メートルの敷地です。 脱毛領域の先端のタトゥーを中心に 1 インチを短く切り取ります (~2mm)。 この部分の切断毛は撮影のために粘着テープを使用して除去されました。 カットした毛の除去を容易にするために、圧縮空気および/またはエタノールによる拭き取りも使用できます。 2. 倍率: 各レンズの再現率は 1:1.2 に固定されています。 絞り: 各写真は f/22 で撮影されました。 フィルム: T-Max 100 (露出 24)。 3. 患者の毛髪を数える対象領域。 3 つの露出 (-2/3、0、および +2/3 f ストップ)。 訓練を受けた技術者が、印刷された写真の上に透明なシートを置き、フェルトペンを使用して、目に見える各毛の上に黒い点を置きます。 次に、コンピューターを使用した画像解析を使用して、点の透明なマップが計算されます。 写真は、保存を確実にするために、研究場所、患者の訪問回数、患者の位置特定の番号に対応する任意の番号でエンコードされます。 6 か月目に、ベースラインと 6 か月目の写真が撮影され、中間分析のためにデータが分析されました。 ベースラインは 12 か月目に取得され、6 か月目と 12 か月目に写真が撮影され、主要エンドポイントのデータが分析されました。 発毛を検出する方法は、Olser, E.A. にも記載されています。 デロング、E.J. アメリカ皮膚科学会、vol. 23、p. 470 (1990)。 B.全景撮影方法
位置: 患者のカラー マップ (1D マップ)。 全景写真。 使用機材: コダクローム KR-64.24 露光フィルム、それぞれ同じ乳剤シリアル番号。 カメラ：ニコンN-6000。 レンズ：ニッコール60mmf2.8。 フラッシュ：ニコンSB-23。 写真撮影の手順。 これらの臨床写真で許容される唯一の変数は、脱毛領域全体の外観です。 このエリアの外側にあるもの（衣類、家具、壁など）は撮影視野から除外されます。 1. 患者は、髪を切る前に、定位装置を使用して頭を固定した状態で全体的な写真を撮影する必要があります。 患者の頭髪は、ハゲ部分が暗くならないように整えられています。 2. 倍率: 各レンズの再現率は 1:6 に固定されています。 絞り: 各写真は f/11 で撮影されています。 フィルム: コダクローム (24 露出) を使用します。 3. 患者の全体的な外観の写真。 補正ゼロで 3 回の露出。 上記の方法論を使用すると、フィナステリドを含む 5-レダクターゼ 2 阻害剤を患者あたり 5 mg/日未満、たとえば 1 mg/日または 0.2 mg/日の用量で投与することが、男性型脱毛症を治療し、この症状を持つ患者の発毛を促進します。 例 5
別の試験では、男性型脱毛症の男性にフィナステリドが 0.2 mg/日、1.0 mg/日、および 5.0 mg/日の用量で 6 週間経口投与されました。 このテストの結果は、被験者の頭皮組織における DNT レベルの大幅な減少を示しました。

請求

１．１７−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−アルファ−アンドロスト−１−エン−３−オンを０．２〜１．０ｍｇの用量で含有する、男性型脱毛症の治療用の固体医薬組成物。 単位用量１ｍｇの１７−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバミル）−４−アザ−５−アルファ−アンドロスト−１−エン−３−オンおよび適切な医薬担体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。 男性型脱毛症である男性型脱毛症の治療用である、請求項２に記載の組成物。 経口投与に適した、請求項２に記載の組成物。 17-(N-tert-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5-アルファ-アンドロスト-1-エン-を含有する、男性型脱毛症の治療及び発毛促進用の錠剤である、請求項1記載の組成物。有効成分として 3 を 1 mg の用量で含み、適切な医薬担体を含みます。 男性型脱毛症であるアンドロゲン性脱毛症の治療のための、請求項５に記載の錠剤。 前記医薬担体が、リン酸カルシウム、乳糖、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムから選択される、請求項６に記載の錠剤。 医薬担体が乳糖およびステアリン酸マグネシウムから選択される、請求項７に記載の錠剤。 以下の成分：結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤のうちの１つまたは複数をさらに含む、請求項７に記載の錠剤。 前記結合剤が、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーンシュガー、ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスから選択される、請求項９に記載の錠剤。 前記結合剤がデンプンおよびゼラチンから選択される、請求項１０に記載の錠剤。 【請求項１２】 滑沢剤が、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムから選択される、請求項９に記載の錠剤。 【請求項１３】 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１２に記載の錠剤。 【請求項１４】 崩壊剤が、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびキサンタンガムから選択される、請求項９に記載の錠剤。 前記崩壊剤がデンプンである、請求項１４に記載の錠剤。 17-(N-tert-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5-アルファ-アンドロスト-1-エン-3-オンを投与することによる男性型脱毛症の治療方法であって、用量が0.2〜1.0mg/であることを特徴とする方法。日。 【請求項１７】 用量が０．２ｍｇ／日であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。 【請求項１８】 用量が１．０ｍｇ／日であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。 17-(N-tert-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5-アルファ-アンドロスト-1-エン-3-オンが経口投与されることを特徴とする、請求項16記載の方法。

前立腺腺腫の治療における 5-α レダクターゼ阻害剤の使用

例

活性物質

薬剤名

デュタステリド

フィナステリド

動作原理

5-α レダクターゼ阻害剤は、特定の前立腺に対する影響を軽減します。 男性ホルモン(アンドロゲン)。 これにより、前立腺の成長が遅くなり、さらには前立腺の縮小につながる可能性があり、その結果、前立腺腺腫の症状が軽減される可能性があります。

しかし、前立腺の大きさは必ずしも症状の程度に関係しているわけではないため、これらの薬がすべての場合に効果があるわけではありません。

通常、薬の服用を中止するとすぐに症状が再発します。

これらの薬はどのような場合に使用されますか?

薬はどの程度効果がありますか?

5-α レダクターゼ阻害剤を使用すると、ほとんどの場合、 米国泌尿器科学会 (AAU) の症状インデックス 3点差。 この軽減により、症状が大幅に軽減されたと感じられます。 5-α リダクターゼ阻害剤はまた、排尿不能 (尿路後退) などの合併症のリスクを軽減し、手術が必要になる可能性を減らします。

6～12か月後に症状の顕著な改善が観察されます。

過去の研究では、デュタステリドが前立腺肥大症の症状を軽減するのにフィナステリドと同じくらい効果的であることが判明しました。 しかし、デュタステリドとフィナステリドの有効性に関する比較研究は行われていません。

αブロッカーと5-αレダクターゼ阻害剤を組み合わせて使用​​すると、単独で使用するよりも効果的です。

副作用

    性的欲求の低下。

    射精機能障害（射精など） 少ない量精子）。

    勃起が困難。

    乳腺の腫れまたは肥大。

ある大規模な研究では、フィナステリドによる1年間の治療後、性欲減退や勃起障害などの副作用の発生率はフィナステリドによる治療によるものと同程度であり、同じ研究では射精機能障害のリスクはフィナステリドの方が高いことが判明しました。 。

副作用の完全なリストについては、を参照してください。 医薬品専用のリンク.

考えるべきこと

5-α レダクターゼ阻害剤は前立腺のサイズを小さくしますが、前立腺のサイズは必ずしも症状の重症度に関係しているわけではないため、これらの薬剤がすべての場合に効果があるわけではありません。 通常、薬の服用を中止するとすぐに症状が再発します。

5-α レダクターゼ阻害剤は、前立腺特異抗原 (PSA) レベルを低下させます。 PSA レベルは早期の前立腺がんを検出するために使用されるため、5-α リダクターゼ阻害剤を服用している患者は以下を考慮する必要があります。

    今後、6 か月使用しても PSA 値が約 50% 低下しない場合は、前立腺がんのスクリーニングを継続する必要があります。

    5-α レダクターゼ阻害剤の服用中に PSA レベルが 2 ng/mL (ナノグラム/ミリリットル) を超える場合は、前立腺がんのさらなる検査が必要である可能性があります。

5-α レダクターゼ阻害剤は、α ブロッカーよりも症状を軽減する効果が低い可能性があります。

胎児奇形の可能性が低いため、子供を産もうとしている男性はこの薬を服用すべきではありません。 妊娠中の女性または妊娠の準備をしている女性は、フィナステリドまたはデュタステリドを含む壊れたり砕けたりした錠剤との接触を避ける必要があります。

体内のすべてのプロセスは、生物学的に活性な物質、特に酵素の関与によって起こります。 タンパク質物質 5-α レダクターゼはこのグループに属します。 残念ながら、場合によっては、活性物質の合成プロセスに失敗があり、体全体の機能の混乱につながります。 では、この酵素は何でしょうか?医師はどのような場合に 5-α リダクターゼ阻害剤を使用するのでしょうか? 治療によりどのような影響が生じる可能性がありますか? 禁忌はありますか? これらの質問に対する答えは、多くの読者にとって興味深いものです。

5-αリダクターゼ：それは何ですか？

まず、物質の基本的な機能を理解することが大切です。 5-α レダクターゼは、その酵素がステロイド生成のプロセスに関与するタンパク質化合物です。 この物質は、テストステロン（男性ホルモン）のジヒドロテストステロンへの変換を刺激し、より強力な効果をもたらします。 さらに、この酵素はアロプレグナノロンや他のいくつかの神経ステロイドの形成を促進します。

5-α レダクターゼは、主に生殖器系の器官、特に前立腺および精嚢の組織で生成されます。 少量の酵素は皮膚細胞、毛包、神経系の一部でも生成されます。

なぜ阻害剤が必要なのでしょうか?

5-αリダクターゼ阻害剤は、この酵素の生成を阻害し、体内の男性ホルモンの量に影響を与える薬です。 今日、そのような薬は広く使用されています。 たとえば、ニキビに悩む患者に処方されることがよくあります。 このグループの薬剤は、脱毛症 (ハゲ) の予防に役立ちます。

5-αリダクターゼなどの酵素の生成を阻害する領域が数多くあります。 治療には DHT (ジヒドロテストステロン) 阻害薬が使用されます。薬を正しく服用すると、前立腺が炎症を起こしたときに前立腺の容積を減らすことができます。

この治療法の有効性は、世界的に有名な研究所で行われた数多くの科学的研究によって確認されています。

5-α-リダクターゼ阻害剤：合成医薬品

現在、このグループの医薬品の製造には、次の 2 つの主要な有効成分が使用されています。

1. デュタステリドは選択的阻害剤であり、前立腺肥大症の治療に広く使用されています。 最も人気のある薬はアボダートです。

2. フィナステリドは、血中だけでなく前立腺組織の酵素レベルの低下を直接引き起こす合成物質です。 効果は約24時間持続します。 100％の有効性は証明されていませんが、前立腺がんの治療に使用されることもあります。 フィナステリドを含む薬の選択肢ははるかに多く、アルファイナル、ウロフィン、フィナスト、プロスカー、ゼルロン、ペネスターなどがあります。

漢方薬

合成薬物は確かにより顕著な効果をもたらします。 しかし、植物ベースの製剤は非常に頻繁に使用されます。それらは体に優しい効果があり、実質的に無害です。 ちなみに、このような治療法は前立腺疾患だけに使用されるわけではありません。 これらはハゲ（女性の脱毛症を含む）やニキビと戦うのに役立ちます。

前立腺の過形成プロセスを治療するために、フィトステロールと脂肪酸が豊富な果物が広く使用されています。 イソフラボンは、抗アンドロゲン作用を持つ別のグループの物質です。 ちなみにイラクサにも同様の性質があります。 この植物のハーブは髪を強化するために広く使用されています。

副作用の可能性はありますか?

特に合成製品の場合は注意が必要です。 実際、これらの薬は患者のホルモンレベルに直接影響を与えます。

長期間使用すると、多くの患者が性生活の変化に気づきます。 特に、潜在能力の侵害と性的欲求の低下が見られます。 性的接触には、不安定な勃起、短期間の性交などの問題が伴うことがよくあります。副作用には、射精量の減少が含まれます。 神経ステロイドの減少により、患者はうつ病を発症しますが、この副作用は非常にまれです。

治療は医師の監督の下で行われなければなりません。 私たちがハーブ製剤について話している場合、体はすぐにそれらに慣れるため、薬の効果は徐々に最小限に抑えられます。 一方、漢方薬は健康にとって比較的安全です。

阻害剤の使用に対する禁忌

すべての場合において、5-α リダクターゼと呼ばれる酵素の活性を抑制する薬を服用できるわけではありません。 これらの薬は、前立腺炎などの急性炎症性疾患の患者には処方されません。

治療計画を立てる前に、体の完全な診断を受ける必要があります。 腫瘍の存在が疑われる場合、悪性新生物の存在は薬物の使用に対する禁忌です。 また、術後期間中および腎不全の患者には薬は処方されません。

人体内で起こるすべてのプロセスには、生物学的に活性な物質の関与が必要です。

後者には、5-α レダクターゼなどの酵素も含まれます。 広告などでこの名前を知っている人も多いでしょう。

この酵素とは何ですか?また、医師はどのような場合にそれを推奨しますか?これらは、ほとんどの読者が興味を持っている質問です。 そうです、薬を服用する前に、それが体にどのような影響を与えるかを知る必要があります。 治療の結果、副作用、禁忌についても忘れてはなりません。

まず、5 α リダクターゼがどのような機能を果たしているのかを調べ、この物質を定義します。 これはタンパク質化合物であり、その酵素はステロイド生成のプロセスに関与しています。

5αリダクターゼの働き:

  1. 男性ホルモンのより強力なジヒドロテストステロンへの変換を刺激します。
  2. アロプレグナノロンおよび他の神経ステロイドの形成に関与します。

5-α レダクターゼは、主に生殖器系の器官 (精嚢、前立腺組織) で生成されます。 この酵素は、皮膚細胞、毛包、および神経系の一部によって少量生成されます。

阻害剤は何のためにあるのでしょうか？

このグループの薬剤は、この酵素の生成を阻害します。 これは男性ホルモンの量に影響を与えます。

5-α レダクターゼ阻害剤は、以下の治療薬として広く使用されています。

  • ニキビ;
  • 脱毛症（重度の脱毛）;

治療の肯定的な結果は科学的研究によって確認されています。

薬物

野菜由来

多くの患者が好んでいます。 説明するのは簡単です。それらは人体に優しく作用し、損傷を引き起こしません。 このような薬剤は前立腺の治療によく使用されます。

ドワーフヤシの果実 さまざまなレベル成熟

脱毛症や座瘡もハーブ製剤で治療されることがよくあります。 前立腺の過形成現象と戦うために、ドワーフヤシの果実がよく使用されます。 植物ステロールと脂肪酸が大量に含まれています。 熟した果実のみが薬用に使用されます。

ドワーフヤシの果実から作られた製品は、以下の治療のための利尿剤、強壮剤として使用されます。

  • 前立腺;
  • 膀胱;

自然界では、この植物はアメリカの南海岸で見られます。 その二番目の名前は です。 インディアンは、尿道、前立腺、膀胱の治療だけでなく、ドワーフヤシの果実を使用しました。

気管支炎や肺結核に使用されていました。 男性が体重が少なく、女性が胸が小さいとき、ヒーラーは彼らに黒いサバルベリーを提供しました。これにより、問題を非常に早く取り除くことが可能になりました。

抗アンドロゲン作用を持つ別のグループの物質があります。 それらはイソフラボンと呼ばれます。 イラクサにはそのような物質が多く含まれていることがわかりました。 この植物の性質は古くから知られていました。 私たちの祖先はイラクサの煎じ薬で髪を洗い、すすぎました。

村の治療師がイラクサに水を注入するためです。

この薬は効果的で即効性があり、無害です。 イラクサが最大限の利益をもたらすためには、5月に収集する必要があります。

多くの病気を防ぐために、若いイラクサからサラダやグリーンスープが作られています。 現在では、成長と成長に有益な効果があるため、シャンプーやコンディショナーがこの植物に基づいて製造されています。 外観髪。

合成由来

これらの薬は病気との闘いに顕著な効果をもたらしますが、副作用のため危険です。

5-α レダクターゼ阻害剤の製造には、2 つの主な有効成分が使用されます。

  • デュタステリド（選択的阻害剤）、治療に使用されます。 ここではアボダートという薬について言及する必要があります。
  • フィナステリド– 血液中および前立腺自体の酵素レベルを低下させる合成物質。 服用による効果はほぼ24時間持続します。

フィナステリドは治療にも使用されますが、患者はその 100% の効果を期待すべきではありません。 研究によっても確認されていません。 フィナステリドに基づいた薬はさらに多く知られています。 これらには、アルファイナル、フィナスト、プロスカー、ゼルロン、ペネスター、ウロフィンなどが含まれます。

副作用

合成5-αリダクターゼ阻害剤は細心の注意を払って服用する必要があります。 それらは人間のホルモンレベルに直接影響を与えます。

薬を長期間使用すると、患者の性生活に悪影響を及ぼす可能性があります。 患者は効力の低下と障害に気づきます。

性交中に、勃起が不安定、性交時間が不十分、射精量が少ない、乳腺が大きくなるなどの問題が発生することがあります。

神経ステロイドの量も減少し、長期にわたるうつ病につながる可能性があります。 ただし、そのような副作用は個別のケースです。 上記のすべては、そのような治療は医師の監督の下で実行されなければならないことを意味します。

合成由来の 5-α リダクターゼの使用には専門家の監督が必要ですが、これにより望ましくない副作用を回避できます。

合成医薬品を使用するときに発生する可能性のある副作用は、患者を恐怖に陥れます。 彼らの多くは漢方薬を選択します。 ただし、これらの薬にはマイナスの性質もあります。 人間の体はすぐにそれらに慣れてしまい、その結果、薬の効果は徐々に低下します。

禁忌

この薬は酵素の働きを抑制するため、すべての患者さんの治療に使用できるわけではありません。

禁忌は、体内に急性炎症過程が存在することです。これには、およびなどがあります。

この薬の服用を開始する前に、患者は体の詳細な検査を受ける必要があります。 腫瘍学の疑いが少しでもあれば、処方される。

術後期間と腎不全もこの薬の使用の禁忌です。

一部のアプリケーション機能

医者を訪ねるとき、特に若い男性の場合、患者は非常に率直であるべきです。

医師は 5-α リダクターゼを処方する際に何の疑問も抱くべきではありません。

患者が近い将来に子供を産む予定がある場合は、この薬の服用を避けた方がよいでしょう。 そうしないと、薬が胎児の発育に異常を引き起こす可能性があります。