C. グルンドカー、G. エモンズ

導入

LH-RH とも呼ばれる視床下部のデカペプチド性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH) は、哺乳類の生殖の制御に重要な役割を果たしています (1-3)。 これは視床下部から拍動的に分泌され、黄体形成ホルモン (LH) と卵胞刺激ホルモン (FSH) の合成と放出を刺激します。 下垂体の脱感作をもたらす長時間作用型 GnRH アゴニストの長期投与は、特定の病状における選択的医療下垂体切除術や去勢手術に使用されます (1、2、4、5)。 セトロレリクス、ガニレリクス、アンタレリクス、ラモレリクスなどの潜在的な GnRH アンタゴニストが最近臨床試験に利用できるようになりました (4、5、6)。 これらは、アゴニストの使用によって起こり、既存の疾患の悪化を引き起こす可能性があるLHおよびFSHの初期の急増を引き起こすことなく、投与開始直後から下垂体GnRH受容体を競合的にブロックし、ゴナドトロピンの放出を阻害します(4,7)。

このよく知られている古典的な生理機能低下効果に加えて、GnRH は脳と多くの末梢器官の活動を調節することができます (1、4、8-13)。 GnRH の自己分泌/傍分泌機能は、胎盤 (14-17)、顆粒膜細胞 (18-20)、子宮筋層 (21)、およびリンパ組織 (22-24) で示唆されています。 GnRH の作用に基づく自己分泌系が、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がんなどの多くの悪性腫瘍に存在する可能性があります。

この章では、GnRH の基本的な作用機序と、下垂体、正常な下垂体外組織、がん細胞における GnRH の違いについての知識を紹介します。

下垂体性腺刺激細胞およびその他の正常組織

GnRH受容体

GnRH はその特定の受容体に結合します。 GnRH受容体のクローニング さまざまな種類哺乳類 (10、25-31) は、膜貫通タンパク質 G 共役受容体の大きなファミリーに属することを明らかにしました (10、26、27、32、33)。 GnRH 受容体には、急速な脱感作の進行に役割を果たす細胞質 C 末端領域が完全に欠如しています (34)。 ホルモン結合後、GnRH は、おそらく Gq ファミリーに属する毒素耐性 G タンパク質を通じて作用します (35)。 おそらく、シグナル伝達の次の段階は、Gq タンパク質によるホスホリパーゼとカルシウム チャネルの活性化です (図 1)。

ホスホリパーゼの活性化とカルシウムイオンの動員

イノシトールリン酸経路の活性化は、L型電位依存性カルシウムチャネルを介した外部カルシウムイオンの流入に応答してEPSからカルシウムイオンを放出することにより、細胞生理機能を変化させます(36、37)。 この経路の主なステップは、Gq タンパク質を介した膜貫通 GnRH 受容体とホスホリパーゼ C (PLC) の接続です (25、38-40)。 Gq タンパク質は、GnRH がその受容体に結合すると活性化されます (35、41-45)。 活性化の結果、G タンパク質は 2 つのサブユニットに分解され、異なるタイプの FLS、すなわち FLS-β-1 と FLS-β-2 を活性化することができます (46-48)。 これら 2 種類の FLS は、ホスファチジルイノシトール 1,4,5-三リン酸 (IP3) とジアシルグリセロール (DAG) の加水分解を触媒できます (36,37,49)。 IP3はER内のカルシウムチャネルを開くことができ、電位依存性L型カルシウムチャネルを介した外部カルシウムイオンの流入に応答して、大量のカルシウムイオンをERの細胞質に放出します(36,37)。 DAG はプロテインキナーゼ C (PKC) を活性化し、これによりナトリウムイオンをプロトンに交換するプロトンポンプが活性化されます。 その結果、細胞内カルシウムイオン濃度が増加し、細胞内 pH が増加します (36、37)。 短い潜伏期 (1 ～ 2 分) の後、ホスホリパーゼ D (PLD) とホスホリパーゼ A2 (PLA2) は、ホスファチジルエタノール (PE)、リン酸 (PA)、またはアラキドン酸 (AA) の生成を通じて GnRH によって活性化されます (50) –54）。 FAはFAホスホヒドロラーゼによってDAGに変換されるため、最初にPLSの活性化、次にFLDによってDAGが連続的に生成され、異なるPKCサブタイプの選択的な活性化が可能になります。

米。 1. 下垂体における GnRH 受容体によるシグナル伝達の分子機構の提案。 お尻。 Reiss et al (73)、追加。

プロテインキナーゼCの役割

PKC ファミリーは少なくとも 10 個のアイソザイムで構成され、カルシウム結合ドメインを含むアイソザイムと含まないアイソザイムに分けられます (55,56)。 PKC アイソフォームは、標準 PKC (sPKC: アルファ、ベータ-1、ベータ-2、ガンマ)、新規 PKC (nPKC: デルタ、イプシロン、ニュー、ミュー、シータ)、および非定型 PKC (aPKC: シグマ、ラムダ) の 3 つのグループに分類されます。 、i) (57)。 sPKC は、カルシウムイオン、DAG、およびホスファチジルセリン (PS) によって活性化されます。 nPKC はカルシウム非依存性で、DAG および PS によって活性化されます。 aPKC はカルシウムおよび DAG 非依存性であり、PS および PIP2 によって活性化されます (57)。 下垂体の性腺刺激ホルモンは、PKC アルファ、ベータ、デルタ、エピロン、およびシグマを発現します (58)。 PKC は、C 末端キナーゼ ドメインと N 末端調節ドメインから構成されます。 調節ドメインは触媒ドメインに結合してブロックします。 いくつかの物質は触媒ドメインを放出します: カルシウムイオン、DAG、AA、PS、ホルボールエステル (55、56、59、60)。 PKC 作用を調節する物質は、触媒ドメインに影響を与える物質と調節ドメインに影響を与える物質に分類できます (61,62)。 PKS がプレイ中です 重要な役割さまざまな組織におけるさまざまなリガンドからのシグナル伝達における(57,63,64)。 GnRH によるホスホイノシチドの急速な活性化により、sPKC の活性化に必要なカルシウムイオンと DAG が供給されます (46)。 短い潜伏期間の後、GnRH によって活性化された FLD は、nPKC の活性化に明らかに関与している DAG の新しい部分の形成を引き起こします。 最後に、PLA2 の活性化により生成される AA は、PKC アイソフォーム単独または他の補因子と組み合わせた PKC アイソフォームの選択的活性化をサポートします (52、65、66)。 GnRH によって活性化された PKC はサイトゾルから膜に移動します。 PKC 阻害剤は、GnRH の作用、つまり LH の放出とゴナドトロピン サブユニットの合成に関与する mRNA の発現をブロックします (67、68)。 しかし、GnRH シグナル伝達における PKC の役割に関する仮説には議論の余地があります (69)。 GnRH によるゴナドトロピン分泌の刺激における PKC の関与は、タンパク質のリン酸化がゴナドトロピン放出と相関していることを示唆しています。 タンパク質の脱リン酸化も GnRH 性腺刺激ホルモンの分泌の刺激に関与していますが、この作用機序はカルシウム イオンの動員の結果である可能性があります。 PKC アルファおよびベータは、GnRH に対する細胞外応答のメディエーターの潜在的な候補です (69)。 最近の発見は、PKC-ベータ、デルタ、およびイプシロンの上昇がカルシウムを介し、PKCによって自己調節されることを示しており、これらのPKCサブタイプがその作用のGnRH仲介に関与していることを示唆しています(70、71)。

マイトジェン活性化プロテインキナーゼの役割

プロテインチロシンキナーゼの受容体 (RPTC、成長因子受容体) および G タンパク質共役受容体は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) カスケードとして知られる多くの細胞質プロテインキナーゼの選択的活性化に関与しています (72)。 ）。 セリン/スレオニン プロテイン キナーゼとリボソーム S6 キナーゼからなる MAPK シグナル伝達経路が最もよく知られています。 MAPK によって活性化されるキナーゼのカスケードは、知覚されるシグナルを増幅し、それに対する細胞の感受性を高めます。 GnRH 受容体は、PKC 依存性および非依存性経路、G タンパク質のベータ-ガンマ サブユニット、およびその他の経路（Ras、Rsf-1 などを介する）を含む代替メカニズムを通じて MAPK カスケードを活性化します (72)。 リン酸化された MAPK 複合体は核に移行し、c-fos などの転写因子を活性化し、成長や分化を含む細胞応答を開始します。 下垂体細胞では、GnRH は MAPK を刺激し、ゴナドトロピンのアルファ サブユニットの遺伝子の発現に関与します。 PKC および動員されたカルシウムイオンは、GnRH MAPK の活性化に関与しています (73)。

PKC 依存性およびカルシウム依存性の MAPK カスケードは、基底および GnRH 刺激による GnRH 受容体転写の負の制御にも関与しています。

アラキドン酸の役割

PLA2 の活性化は、細胞リン脂質からの AA の放出とエイコサノイドの形成をもたらします (75)。 AA および一部の脂質酸化生成物は、ゴナドトロピンの分泌と GnRH 活性化ゴナドトロピン サブユニットの発現に関与していることがわかっています (36、52、72、75-77)。 AA およびその誘導体は、特定の PKC アイソフォームを活性化することによって作用する可能性があります。 GnRH の影響下で形成されるロイコトリエンは、GnRH シグナル増幅のオートクリン - パラクリン回路における主要なメッセンジャーである可能性があります (75)。

6月 N末端キナーゼ経路

MAPK 経路は、GnRH から核にシグナルを伝達する唯一の方法ではありません。 Naor 研究グループ (78) は、Jun N 末端キナーゼ (JNK) 経路が GnRH に応答して著しく活性化されることを示しました。 JNK カスケードは、p21 活性化キナーゼ (PAK1/MLK)、MAPK、ストレス活性化プロテインキナーゼ 1/MAPK7 (SEK1/MAPK7) および JNK1/2 の部分活性化を使用して、c-Jun、AFT2、Elk1 などの転写因子を活性化します ( 79、80）。 GnRH によって誘導される JNK 経路の活性化は、MAPK カスケードよりも広範囲にわたりますが、時間がかかります (78)。 JNK 活性の刺激は、PKC、c-Src、CDC42、および MAPK1 の部分活性化を含む独特の経路によって媒介されます (78)。

GnRHシグナル伝達カスケード間の相互作用

GnRH 誘導性のゴナドトロピンの合成と分泌は、動員されたカルシウムイオン、PKC サブタイプ、AA とその代謝産物、MAPK カスケードなどのさまざまな相互作用経路によって媒介されます (81)。 エキソサイトーシス中、カルシウムイオンと PKC はゴナドトロピンの分泌に追加の影響を及ぼします (68,70)。 GnRH によって誘導されるゴナドトロピンのアルファ サブユニットおよび PKC-ベータ遺伝子の転写中、カルシウム イオンと PKC は互いに独立して作用します。 GnRH 誘導性の LH-ベータ mRNA 合成はカルシウムイオンまたは PKC のいずれかによって媒介されますが、両方の経路の同時活性化により LH-ベータ遺伝子の転写が抑制されます (52)。 GnRH 誘導性の FSH-ベータ mRNA 合成は PKC によってもっぱら媒介され、カルシウムイオンは阻害効果を持ちます。 カルシウムイオンとPKCの相互作用が関与しています。 さまざまな効果ゴナドトロピンの分泌と合成に関する GnRH (49, 81)。 カルシウム依存性およびカルシウム非依存性など、さまざまな PKC アイソフォームが GnRH のさまざまな効果に影響を与える可能性があります。 さらに、ステロイドホルモンのプロゲステロンとエストロゲンは、GnRH シグナル伝達を調節する効果があります (82-90)。

正常な下垂体外組織におけるGnRH受容体

乳腺、胎盤、卵巣、精巣などの正常なヒトの下垂体外組織における GnRH 受容体の存在に関するデータは矛盾しています (8-10)。 ノーザンブロット分析では、下垂体外組織サンプル中の GnRH 受容体 mRNA は検出されませんでした (27)。 しかし、逆転写酵素 PCR を使用すると、このタイプの mRNA が顆粒膜細胞で検出されました (19)。

卵巣では、GnRH 受容体の mRNA 発現は同種および異種の制御下にあります。 GnRH はその受容体のレベルにプラスの効果をもたらしますが、LH と hCG は顆粒膜細胞上の GnRH 受容体の発現を抑制します。 GnRH 受容体レベルの調節は組織特異的であり、よく知られている下垂体前葉の神経内分泌調節因子に加えて、卵巣の自己分泌調節システムとしての GnRH の役割が証明されています (20)。

Kochら(21)は、GnRH mRNAが妊娠中および授乳中のラットの乳腺で発現されることを実証した。 生理活性のある GnRH は、ヒトを含むさまざまな哺乳類の乳汁中に含まれており、処女ラット、妊娠中および授乳中のラットでは、GnRH 受容体の mRNA 発現が下垂体におけるものと同一であることがわかりました。 しかし、GnRH 処理はアデニル酸シクラーゼまたは MAPK の活性化を引き起こしませんでした。

一部の研究者は、ヒト栄養膜細胞で GnRH とその受容体を発見しました (14-17、91-93)。

GnRH とその受容体の発現は、さまざまな下垂体外組織、特にヒト栄養膜細胞 (15,94)、血液単核細胞 (22)、卵巣および顆粒膜細胞 (19,29)、精巣 (95,96)、脳のさまざまな領域で発生します。脳 (97) 正常な下垂体外組織における GnRH 受容体からのシグナル伝達は引き続き研究されていますが、すでに発見されている機構は下垂体における機構と一致しています (10、98、99)。

ヒト腫瘍細胞における GnRH 受容体の発現

初期の研究では、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、および前立腺がん細胞が特異的な GnRH 受容体を発現していることが示されました (1、2、4、100 ～ 104)。 これらの受容体は、親和性の低下と点で下垂体受容体とは異なります。 高度なキャプチャ (4.103-105)。 その後、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がんの細胞株、および研究された初期の生検サンプルには、2 種類の GnRH 結合分子が存在することが判明しました。1 つは親和性が低下し、取り込みが多いタイプで、もう 1 つはその逆です。特徴。 後者は、下垂体の GnRH 受容体に相当します (4,103,104)。 1992 年に、下垂体の GnRH 受容体がクローン化されました (26)。 著者らは、MCF-7乳がん細胞株におけるGnRH受容体mRNAの発現に注目した。 これらの発見は同様の研究を刺激し、原発腫瘍の 80% における卵巣がんおよび子宮内膜がん細胞株における GnRH 受容体遺伝子の転写の実証につながりました (104、106-108)。 下垂体 GnRH 受容体の mRNA 発現 (高親和性、低取り込み) が、卵巣がんおよび子宮内膜がんの標本および細胞株で検出されています (106-110)。 Kakarら(28)は、乳房および卵巣腫瘍組織におけるGnRH受容体のヌクレオチド配列が下垂体受容体のヌクレオチド配列と同一であることを実証した。 現在の証拠は、乳癌の約 50% (111)、卵巣癌および子宮内膜癌の約 80% の細胞が下垂体 GnRH 受容体 (高親和性) を発現していることを示唆しています。 前立腺がんに関しては、いくつかの研究結果が発表されていますが(103)、比較分析するにはデータが不十分です。

がん細胞によるGnRHの発現

1980 年代初頭以来、牛乳、生検標本、乳がん細胞株に GnRH が含まれていることが知られています (4,112)。 1991 年に、Harris et al (12) は 2 つの乳癌細胞株における GnRH mRNA 発現を記載しました。 最近、2 つの研究者グループが細胞株および卵巣癌および子宮内膜癌のほとんどの生検標本における GnRH 発現を独立して実証しました (11,108,113)。 GnRHの作用に基づいて、卵巣、乳房、子宮内膜、前立腺の腫瘍の増殖を調節する機構があると考えられます。

ヒト癌細胞におけるGnRH類似体の直接的な抗腫瘍効果

in vitro での乳癌細胞の増殖に対する GnRH アゴニストの直接的な阻害効果は、Blankenstein ら (114) および Miller ら (115) によって初めて実証されました。 数人の研究者は、さまざまな癌細胞株における GnRH アゴニストおよびアンタゴニストの用量および時間依存的な in vivo 増殖阻害効果を示しています (4,104,109,110,116,117)。 卵巣がん細胞株 EFO-27 を除くほとんどのがん細胞では、GnRH アンタゴニストはアゴニストとして作用し、腫瘍細胞におけるアゴニストとアンタゴニストの GnRH 類似体の間に差異がないことが実証されました (109,118)。 Yanoら(119)は、ヒト卵巣がん細胞株OV-1063をマウスに移植することにより、GnRHアンタゴニストであるセトロレリックスの慢性投与による腫瘍増殖の有意な阻害を実証したが、アゴニストであるトリプトレリンではそのような効果は見られなかった。 どちらのGnRH類似体も下垂体-卵巣軸の同等の抑制を引き起こすため、著者らは、セトロレリクスの抗腫瘍効果は腫瘍内の受容体に対する直接的な効果によって引き起こされると仮説を立てました。 卵巣癌細胞および子宮内膜癌細胞における GnRH 類似体の直接的な抗腫瘍効果の発見は他の研究者によって報告されており、上記の結果と完全または部分的に一致しています (104、120-122)。 逆に、他の研究者は、ヒト卵巣癌細胞株および子宮内膜癌細胞株における GnRH 類似体の抗腫瘍効果を記録できていないか、または極めて高濃度の GnRH 類似体でのみ抗腫瘍効果を観察しています (123-125)。 これらの矛盾の一部は、第 2 グループの研究で使用された細胞株のほとんどが高親和性 GnRH 受容体を発現しないという事実によって説明される可能性があります (104,126)。 異なる実験条件や異なる種類の GnRH 類似体の影響も考えられます。 前立腺がんに関しては、さまざまなグループが動物モデルにおけるインビトロおよびインビボでの GnRH 類似体の直接的な抗増殖効果に注目しています (1,103,127-131)。

GnRH の直接的な抗腫瘍効果を媒介する分子機構

末梢癌細胞と下垂体における GnRH 受容体の見かけの類似性を考慮すると、腫瘍細胞における GnRH シグナル伝達は、特に FLS、PKC 経路を介した下垂体細胞におけるシグナル伝達と同様の機構を有することがもっともらしいと思われます。 ラット乳がん腫瘍細胞、ヒト乳がん細胞株、および卵巣がん生検における GnRH シグナル伝達機構に関する初期の報告は、この下垂体パターンを裏付けています (132-135)。 私たちは、ヒト卵巣がん細胞株（EFO-12、EFO-27）および子宮内膜がん細胞株（HEC-1A、石川）の研究を実施しました。 これらの細胞株は GnRH 受容体を発現し、その増殖は GnRH 類似体によってブロックされます (108-110)。 我々は、薬理学的刺激による腫瘍細胞におけるFLS、PKC、およびアデニル酸シクラーゼの活性化を明確に実証できたが、増殖をブロックするのに十分な濃度のGnRHアゴニストであるトリプトレリンは、これらのシグナル伝達系の活性に影響を及ぼさなかった(136)。 しかし、我々は、これらの細胞培養物における成長因子（上皮成長因子EGF、インスリン様成長因子IPGF）のマイトジェン効果がトリプトレリンによってブロックされることを発見した（136、図2）。 ヒト前立腺癌細胞株 LNCaP、DU145 に関する比較可能なデータが Moretti ら (137) によって提示されている。 これらの発見は、GnRH 類似体が成長因子受容体とその mRNA の発現 (119,137,138) および/または成長因子誘発性チロシンキナーゼ活性 (134,136,137,139-143) を低下させるという報告によって裏付けられています。 成長因子によって誘導されるチロシンリン酸化は、ホスホチロシンホスファターゼ (136,137,139,140,​​142,143) の活性化を通じて GnRH 類似体によってブロックされる可能性があります (136,137,139,140,​​142,143、ヒト生殖管腫瘍では Gi タンパク質を介して GnRH 受容体に結合しているようです (144)。Imai et al (144) は、Gi タンパク質の結合が示唆されています) GnRH との EGF 誘導性 MAPK 活性化は、末梢腫瘍と下垂体前葉の反応の違いに関与している可能性があります。がん細胞における GnRH 類似体による細胞分裂促進シグナル伝達の阻害の概念がより詳細に研究されました。EGF 誘導性 MAPK 活性化が卵巣でブロックされることを実証しました。 GnRH アゴニストであるトリプトレリンによる子宮内膜がん細胞 (136) 定量的逆転写酵素 PCR を使用して、細胞分裂促進シグナル伝達の必須成分である c-fos の EGF 誘導性発現が、乳がん、卵巣がん、および子宮内膜がん細胞において完全にブロックされることを示しました。トリプトレリルによるもので、GnRH アンタゴニストのセトロレリクスを背景としたものです (146)。 同様の効果が、GnRH アゴニストのゴセレリンによる処理後の前立腺癌細胞株 LNCaP でも実証されました (137)。 前立腺がん細胞では、GnRH アゴニストは EGF と IPGF の細胞シグナル伝達機構を破壊することによって増殖を阻害します (137、147)。 Sicaらは、GnRHがホルモン依存性前立腺がん細胞株とホルモン非依存性前立腺がん細胞株の両方で単独で使用された場合、細胞増殖の調節に効果がないことを発見した。 ただし、LNCaP 細胞増殖に対するアンドロゲンの刺激効果は妨げられます。 GnRH は、アンドロゲン非依存性 PC-3 細胞における EGF の分裂促進効果を阻害します。 これは、LNCaP 細胞におけるアンドロゲン誘導性の遺伝子発現と、PC-3 細胞における EGF 誘導性の遺伝子発現を破壊します。 GnRH は抗成長因子として機能します。 下垂体がん細胞と末梢がん細胞で GnRH シグナル伝達が異なる理由はまだ不明です。 GnRH受容体の実験的変異は、GnRHの結合、受容体とGタンパク質間の相互作用、膜への組み込みを破壊したが(148-154)、研究された乳がん、子宮内膜がん、卵巣がんのいずれの細胞株でも影響はなかった。 GnRH受容体をコードする遺伝子の領域には変異は見つかりませんでした。 したがって、GnRH 受容体の特徴は、癌細胞における GnRH シグナル伝達の変化には関与しません (155)。 一方、一部の正常組織および腫瘍組織は、GnRH 受容体遺伝子の異なる組織特異的変異体を発現します (Kottler et al、未発表データ)。 これらの変異体が膜受容体に変換されるかどうかは、現時点では不明です。 私たちが研究した腫瘍細胞株では、GnRH 受容体の代替変異体は見つかりませんでした。 活性 G タンパク質変異は、卵巣腫瘍を含むいくつかの新生物の病因に関与していると考えられています (144,156)。 G タンパク質の変異または未知のサブタイプが腫瘍における GnRH シグナル伝達、したがってその抗増殖効果に関与している可能性があります。 さらに、GnRH アゴニストによる細胞増殖の阻害は、PKC の活性化によるアネキシン V の細胞内濃度の増加に基づいていることが示されています (117)。

翻訳：Malyarskaya M.M.

性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH) は、視床下部の前葉によって産生される小さなホルモンの 1 つです。 これらのホルモンは構造的にはペプチドです（つまり、それらは次のもので構成されています） 大量結合したアミノ酸）には、放出因子、視床下部ホルモン、放出ホルモンなどのいくつかの名前があります。 放出因子のファミリー全体は、リベリンとスタチンの 2 つのグループに分類できます。 これらのホルモンは、末梢内分泌腺の機能に影響を与えるために必要です。

• 脳下垂体。
• 甲状腺。
• 副腎。
• 胸。
• 卵巣。
• 精巣。

視床下部ホルモンの代表的なもの（例えば、成長ホルモン）のいくつかは、多かれ少なかれ、すべての臓器や組織の成長と発達に影響を与える可能性があることは注目に値します。

リベリンは内分泌腺の働きを刺激し、内分泌腺にホルモンを生成させます。 スタチンはこれらの腺の機能を阻害し、ホルモンの産生を減少させます。

ゴナドトロピン放出ホルモン（ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ゴナドレリンとも呼ばれる）はリベリンの代表である。 これは下垂体 (より正確には前葉) に作用し、黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンの 2 つのホルモンを生成させます。

黄体形成ホルモン (LH) は卵巣を刺激し、エストロゲンの生成を引き起こします。 さらに、排卵の開始と黄体の形成にも必要です。

男性の場合、このホルモンはライディッヒ細胞に作用し、テストステロンの合成を促します。

女性の体内の卵胞刺激ホルモン（FSH）は、卵巣における卵胞の形成と発育、およびエストロゲンの合成を促進します。 男性の体内では、このホルモンはセルトリ細胞に作用し、精子形成を活性化します。

したがって、ゴナドレリンは、人間の生殖器系の正常な機能に間接的に関与しています。

GnRHの特徴

身体の機能の調節はかなりデリケートなものであるため、GnRH には多くの機能があります。

1. ゴナドトロピンの放出は常に起こるのではなく、波状に起こります。 最大放出のピークは特定の時間間隔で起こります。女性では周期の卵胞期では15分ごと、黄体期および妊娠中では45分ごと、男性では90分ごとです。 このリズムは、FSH と LH の正常な比率を保証し、これは女性の生理学的月経周期を維持するために特に重要です。
2. GnRH 合成の調節は 2 つの方法で行われます。 まず、他の多くのホルモンと同様に、GnRH は「フィードバック」現象によって特徴付けられます。 つまり、体内の性ホルモンが不足すると、ゴナドトロピンの分泌が増加し（「正のフィードバック」）、エストロゲンとアンドロゲンが過剰になると、GnRH放出因子の形成が減少します（「負のフィードバック」）。 ）。

第二に、GnRH 合成に対する影響は神経系を通じて発生する可能性があります。

• 神経伝達物質のノルアドレナリン、アドレナリン、ドーパミン - GnRH の形成を刺激します。
• 神経伝達物質のセロトニンとエンドルフィンは GnRH の形成を阻害するため、GnRH の分泌は二重に制御されており、これはこのホルモンが私たちの体にとって重要であるためです。

GnRHの人体への影響

ゴナドトロピン放出因子の標的臓器は下垂体前葉です。 このホルモンの受容体を持つ細胞がそこにあります。 これらの受容体が刺激されると、細胞内のカルシウムイオンの濃度が増加し、FSH と LH という 2 つのホルモンの放出が促進されます。

このカスケード全体の最終目標は性ホルモン (エストロゲンとテストステロン) の放出であるため、それらがどのような影響を与えるかを検討する価値があります。

女性の体におけるエストロゲンの影響:

• 女性の性的特徴の現れ - 声の音、体型、肌の状態。
• 規則的な月経周期の存在。
• 受胎の開始への参加。
• 妊娠の生理学的経過を促進します。

男性の体におけるテストステロンの影響:

• 男性の性的特徴の発現 - 声の音色、行動の特徴、筋肉の発達。
• 発毛の重症度に対する影響。
• 正常な勃起機能。
• ストレスに対する抵抗力が増し、うつ病がなくなりました。

男女ともにエストロゲンとテストステロンの両方を持っていますが、その割合は異なります。 性ホルモンは、上記に加えて、多かれ少なかれ多くの機能を調節します (血中コレステロール値など)。 また、それらの重要な役割は、成長中の子供の体を女性​​型または男性型に形作ることです。

医療における GnRH の使用

医療における GnRH の使用は、通常、生殖器系の疾患の存在と関連しています。 GnRH を使用するには主に 2 つの方法があります。

1つ目は、体内の性ホルモンが不足している状況に関連しています。 この場合、その形成を促進するためにゴナドトロピンが必要です。 そのような条件の例:

• 不妊。
• 人工授精（この場合、GnRH薬を使用して排卵時間を延長し、注入された卵子の生着のためにエストロゲンレベルを上昇させます）。

2 番目の方法は、体内の性ホルモンが過剰であるか、ホルモン依存性の腫瘍がある場合に GnRH を投与することです。 この場合、負のフィードバック機構を通じて自分自身の GnRH の形成が起こり、その結果、エストロゲンまたはアンドロゲンの量が減少します。 そのような状況の例:

• 子宮内膜症。
• 筋腫。
• 子宮内膜の過形成過程。
• 乳がん。
• 前立腺がん。

GnRH の分泌には波のような性質があるため、外因性薬物の投与はホルモン生成の自然なリズムに似ている必要があることに留意する必要があります。 これには特別な装置があります - そのようなリズムを模倣するポンプです。 これにより、黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンが正常に近い量と比率で形成されます。

現在、天然のゴナドトロピンは半減期が短い（作用時間が短い）ため使用されていません。 同様の化学構造を持ちながら、より長く作用する薬剤、つまり GnRH の類似体が合成されています。 それらに加えて、GnRHとは異なる化学構造を持ちながらも、同時に同じ効果を持つ一群の薬剤、つまりゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストがあります。

上記の薬物のすべてのグループは、適応がある場合にのみ使用する必要があることに注意してください。 これらの薬は医師に相談した後にのみ使用することを強くお勧めします。

女性の身体では、卵巣と生殖機能の主要なノードの働きは、視床下部-下垂体軸の組織を介して脳によってもっぱら制御されています。 特殊なホルモンの合成は、ニューロン細胞の助けを借りて脳の特定の部分で行われます。 これらのホルモンは、他の臓器の機能を刺激したり抑制したりすることがあります。

ゴナドトロピンの働き

視床下部がある領域にはニューロンの集合体があり、そこで性腺刺激ホルモン放出ホルモン（略称はGnRH）の合成が行われます。 これらは、次のような物質の生成を刺激するかなり大きなタンパク質化合物です。

• 甲状腺ホルモン。
• ソマトリベリン。
• ホルモンを放出します。

このようなホルモン化合物は、下垂体とその働きに影響を及ぼし、同じ名前の向性ホルモンの産生が起こります。

GnRH の作用により、卵胞刺激ホルモンと黄体形成ホルモンが生成され、インパルスの形で血液に入ります (60 分ごと)。 これにより、下垂体にある受容体の作用に対する一定の感度と、生殖器官の正常な機能が確保されます。

生成されたホルモンがより頻繁に、あるいは継続的に血液中に入ると、女性の体は少し違った働きを始めます。 血液中のゴナドリベリンなどのホルモンが過剰になると、その組成に対する受容体の感受性が失われます。 その結果、月経不順が起こります。

ホルモンが必要よりも少し少ない頻度で血液に入る場合、一連のプロセスは無月経の出現と排卵症状の停止につながります。 卵胞の生成が遅くなるか、完全に停止します。

ゴナドトロピンなどのホルモンの産生は、次のような物質の作用に依存します。

• ドーパミン;
• ガンマ-アミノ酪酸;
• セロトニン;
• ノルアドレナリン;
• アセチルコリン。

これは、ストレス、感情的な抑圧、または慢性的な睡眠不足が身体に及ぼす影響を説明できます。 それらは悪影響を及ぼします 女性の身体、ホルモン生成、神経系および生殖系の状態。

一方、健康的なライフスタイルを維持し、毎日ポジティブな感情を持ち、平静を維持することは、 心理状態– これらはすべて、必要なホルモンの生成と体の機能をサポートします。

アンタゴニストとアゴニストは何に使用されますか?

不妊症に関連する病状の治療における GnRH の使用は、卵巣の機能を制御するために必要です。 これは、下垂体によるホルモンの産生が停止することによって起こります。

今日では、問題が発生したときに効果的に使用されることが証明されている薬があります。 これらには、ブルセリン、デカペプチル、ゾラデックス、その他の薬物が含まれます。

適用されるのは次のとおりです。

• 受精手続き中の排卵期間を延長するため。
• 卵巣の働きを刺激するために、薬を使用する目的は、受精が起こるように高品質の卵子の生産を回復することです。
• 必要に応じて、下垂体によるホルモン生成速度を低下させることを目的とした補助処置を使用して、排卵プロセスを制御します。

月経以外のプロセスだけでなく、排卵プロセスにも影響を与える可能性があるのは、ルクリンやディフェレリンなどのホルモン薬です。 アゴニストとアンタゴニストの使用を比較する場合、後者に比べてアゴニストをより長い時間使用することが推奨されることは注目に値します。

卵子の成熟を定性的に制御するために、医師はアゴニストの長期コースを処方することができます。これにより、良好な結果が得られ、妊娠の可能性が高まり、赤ちゃんが問題なく産まれることが可能になります。

現在使用されているホルモン剤

GnRHの適用範囲を考慮すると、それは非常に広いと結論付けることができます。それはすべて、体の個々の特性、投与方法、女性の体で発生する病理学的プロセスに依存します。

専門家は、以下の治療が必要な場合にディフェレリンを処方します。

• 子宮筋腫。
• 不妊症（この薬は人工授精にも処方されます）。
• 乳癌;
• 子宮内膜の構造および組織における過形成プロセス。
• 女性の不妊症。
• さまざまな強度の子宮内膜症。

男性の場合、そのようなものを使用すると、 ホルモン剤前立腺がんに処方されました。 思春期が早すぎる子供には薬が処方されます。 薬剤は皮下に投与されます。

ブセレリン点鼻薬の使用は、次のような病気の治療に効果的です。

• 乳癌;
• 子宮内膜過形成;
• 子宮筋腫。

この薬は筋肉内に投与され、筋肉をわずかに解放した後により効果的に作用します。 主に手術の前後に処方されます。 たとえば、子宮内膜症の治療です。 薬の使用は、病気の発症の焦点を減らすことを目的として行われます。 ブセレリンは体外受精に使用されます。

ゾラデックスはカプセルの形で製造され、前立腺がんや女性のさまざまな病状の治療に使用されます。 特定のカプセルを前腹壁のある場所の皮下に埋め込む必要があります。

したがって、必要なホルモンを必要な用量で常に供給することができます。 この薬の作用は、女性のエストロゲンレベルと男性のテストステロンレベルを低下させることを目的としています。

薬をいつ使用するか:

• 子宮筋腫がある場合。
• 子宮内膜症を伴う。
• 男性の前立腺腫瘍とその退縮について。
• がんが進行すると、性腺刺激ホルモン放出ホルモンによって腫瘍のサイズが小さくなります。

いずれにせよ、目的は、 薬専門家のみが取り扱う必要があります。

現代のテクノロジーと妊娠

現在、排卵プロセスを刺激する方法が提供されており、薬の助けを借りて、同時に 2 個の高品質卵子の成熟効果を達成することも可能です。 これを過排卵といいます。 この効果を達成するには、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬を特定のレジメンに従って使用する必要があります。

フィルマゴン、オルガルトラン、セトロタイドなどの薬剤は、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの拮抗薬です。 それらの効果は、ラテン語化ホルモンと卵胞刺激ホルモンの生成を阻害することを目的としています。 これらの薬剤は、体外受精プログラムを実施する際に実際に使用されます。

ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬は、特定の種類の GnRH 受容体に結合できます。 薬の投与後しばらくしてから作用が起こります。

使用期間は、卵胞の発育が完了し、排卵が時期尚早に起こらないようにする必要があります。 前向きな効果受精が増えます。

体内のエストラジオールのレベルが増加します。 これは、ラテン語化ホルモンの放出のピークを事前に達成するのに役立ちます。 このため、排卵プロセスが前倒しして起こることがわかりました。 このような方法は医療現場で使用されています。

このような準備計画の使用により、卵巣における過剰刺激症候群の発症は可能になりません。 多くの場合、ホルモンの長期使用によって発生します（ホルモンのサイズが増大したり、胸腔内への腹水や浸出液が増加したり、血栓の形で形成が発生したりすることがあります）。

薬を使用するとどのような副作用が起こる可能性がありますか?

ほとんどすべてのホルモン剤には副作用があります。 それはすべて、体の個々の特性に依存します。 GnRH の使用による副作用がまったくないこともありますが、まったく逆のことが起こります。

望ましくないプロセスが発生する可能性については、予約の前に専門家と話し合うことができます。 多くの場合、薬を購入するときに与えられる説明書には、起こり得る副作用が記載されています。

ホルモン剤の使用の利点を考えるとき、副作用の発現に目をつぶることができます。 それらは薬を中止すると必ず消えます。 いずれの場合も、すべてのホルモン剤は主治医の監督下にある必要があります。

ホルモン剤の副作用には次のようなものがあります。

• 月経間の予測できない出血の出現。
• 不安、うつ病、その他の精神的変化の発生。
• 関節や筋肉に激しい痛みが現れる。
• 速い脈拍の発生。

ホルモン剤を使用すると、体内で起こる可能性のある他の副作用もあります。 それはすべて個人の特性に依存します。

卵巣機能と生殖機能は視床下部-下垂体軸によって制御されます。 脳の特別な領域では、神経細胞が他の臓器の機能を刺激または抑制するホルモンを合成します。

ゴナドトロピンはどのように作用しますか?

視床下部の特定のニューロンのクラスターでは、性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH) が合成されます。これは、対応するホルモンの合成を刺激する大きなタンパク質化合物です。 この放出因子グループには、次の生物学的物質も含まれます。

• コトリコトロピン放出ホルモン。
• ソマトリベリン;
• 甲状腺ホルモン。

それらは、同じ名前の向性ホルモン（ACTH、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン）が産生される下垂体前葉の細胞に影響を与えます。

GnRH の影響下で、卵胞刺激ホルモンと黄体形成ホルモンが生成されます。 ホルモンは1時間に1回、脈拍中に放出されます。 これにより、下垂体受容体の影響に対する感受性と生殖器の正常な機能が確保されます。

放出ホルモンの増加または継続的な供給は、それに対する受容体の感受性の喪失につながり、その結果、月経不順が生じます。 まれに摂取すると、無月経や排卵不全につながります。

ゴナドトロピンの分泌は、他の生物学的に活性な物質（ノルエピネフリン、セロトニン、アセチルコリン、ガンマアミノ酪酸、ドーパミン）の影響に依存します。

ストレス、精神的落ち込み、慢性的な睡眠不足が生殖器系の状態に悪影響を与えるのはこのためです。 同時に、健康的な日常生活、ポジティブな感情、バランスの取れた精神状態が生殖器系をサポートします。

医療における GnRH の使用

以前は、天然の GnRH が医療現場で使用されていました。 薬物の半減期を延長する研究により、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体の作成につながりました。 それらはさまざまな形態で入手可能であり、筋肉内、皮下、鼻スプレーとして、および皮内デポーを作成するためのカプセル形態での投与を目的としています。

人気のある薬 - ゴナドトロピン放出ホルモンの類似体には次のものがあります。

• ブセレリン;
• ゾラデックス。

性腺刺激ホルモン放出ホルモン薬の適用範囲は非常に広く、その種類と投与方法によって異なります。

ディフェレリンは以下の治療に処方されます。

• 程度が異なる。
• 子宮内膜の過形成過程。
• で ;
• がん（乳がん）。
• 人工授精プログラムでは。

男性の場合、その使用はホルモン感受性の前立腺がんに限定されます。 この薬は、思春期早発症の治療のために小児に使用されます。 薬物はさまざまな用量で皮下注射されます。

ブセレリン点鼻スプレーおよび筋肉注射用溶液は、以下の治療に効果的です。

• 筋腫;
• 乳癌

病理学的病変を軽減するために、子宮内膜症の手術の前後に処方されます。 体外受精の際にも使用されます。

ゾラデックス カプセルは男性と女性に使用されます。 前腹壁の皮下に埋め込むと、ホルモンが安定して供給されます。 この作用は男性ではテストステロン、女性ではエストロゲンの減少として現れ、一時的に可逆的な化学的去勢をもたらします。

• 前立腺腫瘍は退行しています。
• エストロゲン感受性乳がんに対するゴナドトロピン放出ホルモンは、3 週間後に腫瘍サイズを縮小します。
• 子宮内膜症と子宮筋腫の治療に対するその処方は正当化されます。

ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬

これとは別に、作用機序に応じてゴナドトロピン放出ホルモン作動薬である薬剤が特定されます。 これは、下垂体に対するそれらの影響が、それ自体のホルモンと同じ影響を引き起こすことを意味します。 胃液の影響下で活性物質が分解されるため、すべての薬物は筋肉、皮下、または鼻腔内に注射されます。

このグループの代表者:

• ルクリンデポ;
• シナレル。
• ゴナペプチル。

ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬は前後に使用されます。 外科的治療子宮内膜症、子宮筋腫の治療、子宮摘出術（子宮の除去）前、不妊症の治療のため。

ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬

オルガルトラン、フィルマゴン、セトロチドという薬剤は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬です。 それらの作用は、黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンの生成を阻害することを目的としています。 この効果は体外受精プログラムで使用されます。

現代の人工授精方法には、過剰排卵と呼ばれる、複数の卵子に薬を投与して同時に成熟させる排卵の刺激が含まれています。 これを行うために、GnRH アゴニストは特定のスキームに従って投与されます。

このプロセスにはエストラジオールの増加が伴い、黄体形成ホルモンの早期放出ピークにつながる可能性があります。 排卵が時期尚早に起こり、卵子の一部が失われるため、受精に使用できなくなります。

ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストは、GnRH 受容体に結合します。 作用は投与後数時間で現れます。 この期間は、卵胞が最終成長期に入ることができ、早期排卵が起こらないような期間である必要があります。 投与からすでに 13 時間後には、下垂体が再び GnRH アゴニストによる刺激を受けやすくなり、過剰排卵と多数の卵子の形成が引き起こされます。

受精のためのこの調製計画の使用は、GnRH アゴニストの長期使用中にしばしば発症する発症のリスクを軽減します。 この状態は、卵巣のサイズの増加、腹水の発生、胸腔への浸出、血液の濃化、および血栓の形成を特徴とします。

GnRHアンタゴニストの投与は、卵胞刺激ホルモンの使用開始から5～6日後、または超音波検査で卵胞が12～14mmの大きさに達した後に開始します。 いくつかの卵胞が 17 ～ 19 mm のサイズに達すると、アンタゴニストはキャンセルされ、選択されたスキームに従って刺激が継続されます。

ホルモン剤の使用にはさまざまな副作用が伴います。 重症度は以下によって異なります 一般的なコンディション患者の健康。 最適な薬剤の選択は主治医に任されています。

ユリア・シェフチェンコ、産婦人科医、特にこのサイトの担当者

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