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肥満に対するオピオイド受容体拮抗薬。肥満。医療による減量。オピオイド鎮痛薬の影響

アヘン受容体遮断薬の歴史は、アヘン誘導体のアリル誘導体が初めて合成された 20 世紀半ばに遡ります。得られた化合物の実験の結果、モルフィナンコア（図1）の窒素原子のメチル基がより質量の大きな炭化水素ラジカルに置換されると、親和性（親和性）が大幅に増加することが判明しました。）脳のアヘン受容体に対するそのような修飾分子の。

米。 1.オピオイドのモルフィナン核の窒素原子にあるメチル基 (-CH 3) を炭化水素ラジカル (-R 3) で置換します。

神経インパルスがシナプスを正常に通過するには、リガンド分子（対応する受容体と相互作用できる物質、この場合はオピオイド）がシナプス後膜の受容体と相互作用した後、次のバッチのためのスペースを空けるために、シナプス間隙からすぐに取り除かれるか、シナプス間隙内で酵素的に破壊されます。これらの修飾オピオイドの親和性の増加により、修飾オピオイドは通常よりもアヘン受容体に長く留まり、シナプス間隙からの除去がより遅くなり、その結果、内因性オピオイド系のシナプスにおける神経インパルスの伝達が妨害されたという事実が生じました。痛み刺激の知覚と感情の形成の制御に関連しています。したがって、合成された化合物はアヘン拮抗薬の特性を獲得しました。

「純粋な」アヘン作動薬（麻薬）の化学変化の過程で、いわゆる中間の特性を持つ物質が生成されます。アゴニスト-アンタゴニスト、および「純粋な」アヘンアンタゴニスト。これは、量（受容体に対する親和性）から質（アゴニズム-アンタゴニズム、図2）への古典的な移行の一例と考えるべきです。さらに、「純粋な」アヘン剤拮抗薬、すなわちナロキソンとナルトレキソンのみが、正当にアヘン剤受容体遮断薬と呼ぶことができます。

米。 2.オピオイド受容体に対する親和性の増加に伴うオピオイドの特性の変化（アゴニストからアンタゴニストへ）

アヘン受容体拮抗薬の臨床使用が半世紀以上にわたり、世界の医学界は、新薬に対するよく知られた見解の進化のすべての段階、つまり「熱狂→失望→日常診療における当然の立場」を経験してきました。この進化の最も明確な考え方は、米国国立医学図書館の情報システムによると、世界中の医学雑誌におけるアヘン剤受容体拮抗薬に関する出版物の数の推移から得られます (図 3)。アメリカの「メドライン」。

米。 3. MedLine 情報システムの検索結果に基づく、タイトルに「ナロキソン」または「ナルトレキソン」という単語を含む出版物の数の推移

ナロキソンへの関心のピークが 20 世紀の 80 年代に過ぎた一方、ナルトレキソンの研究に特化した出版物の数は過去 35 年間、つまりナルトレキソンの研究が始まった瞬間から増加し続けていることは明らかに注目に値します。合成から現在に至る。

ナロキソンとナルトレキソンの臨床使用分野は、それらの薬物動態の特徴によって決まります。

ナロキソンは短時間作用型の薬です。体内からの半減期は数十分で測定され、肝臓での激しい生体内変化により、この薬は経口摂取では効果がなくなるため、もっぱら非経口（筋肉内または静脈内）で処方されます。

ナロキソンとは異なり、ナルトレキソンは経口摂取すると効果があります。この投与方法では、その効果は 1 ～ 2 時間以内に始まり、最大 24 ～ 48 時間持続します。経口摂取した場合のこのような長期にわたる効果は、ナルトレキソンの主な代謝産物である 6-β-ナルトレキソールがアヘン剤受容体遮断薬の特性も有しており、その半減期 (約 13 時間) が約 3 であるという事実によるものです。ナルトレキソン自体の半減期（約 4 時間）よりも 2 倍長いです。

このような状況のため、ナロキソンは主に急性オピオイド中毒の治療に使用され、ナルトレキソンは依存症の複雑な再発防止療法の一部として使用されています。ただし、この「影響範囲」のセクションは、以下に示すように、非常に条件付きです。

オピオイド依存症の診断と治療におけるナロキソン

ナロキソンの適用分野は急性中毒の治療だけではありません。たとえば、ナロキソンは、オピオイド中毒の存在と重症度を判断するために使用されます。患者には痛みを伴う離脱症状が生じる可能性があるため、ナロキソンは主に意識のない患者の場合にこの適応症に使用されます。この場合、この薬を処方するという診断目的（昏睡を引き起こした精神活性物質の種類の特定）と治療目的（救急処置）を同時に達成することができます。さらに、ナルトレキソンによる長期抗再発治療を開始する前に、ナロキソン検査が行われます。

0.2～0.4 mgのナロキソンを5分間かけて静脈内、皮下または筋肉内に投与し、その後患者を注意深く観察し、瞳孔散大、頻呼吸、流涙、鼻漏、発汗などの離脱症候群の初期兆候を検出するよう努めます。 15 ～ 30 分以内にナロキソンに対する反応が見られない場合、薬物を 0.4 mg の用量で静脈内に再投与するか、0.4 ～ 0.8 mg の用量で皮下投与し、患者を再度モニタリングします。繰り返し投与してもナロキソンに対する反応がない場合、これはこの研究の時点でオピオイドへの身体的依存がないことを示します。寛解中のアヘン中毒患者を含め、ナロキソン検査は陰性となる可能性があることを覚えておく必要があります。

臨床現場におけるナルトレキソンの従来の（経口）剤形

ナルトレキソンは、もともとオピオイド中毒を治療するために作られた数少ない薬の 1 つです。この薬はμ-オピオイド受容体に対して高い親和性を持ち、経口摂取され、精神活性特性を持たないため、乱用のリスクが最小限に抑えられます。

ナルトレキソンによるオピオイド中毒の治療は、解毒とナロキソン検査（上記参照）の完了後すぐに開始され、用量は毎日経口投与の場合は 50 mg、経口投与は 1 日おきの場合は 100 mg、または 2 回経口投与の場合は 150 mg です。日々。

ナルトレキソンは患者の忍容性が良好です。文献には、オピオイドに依存している患者に対して中程度の刺激効果をもたらし、無力および無力の範囲の障害に対して有益な効果をもたらすその能力が記載されています。しかし、一部の患者では、ナルトレキソンへの適応期間中に、不安のレベルが増大し、過敏性が増大します。ナロキソンの反復投与による不快反応の出現は、離脱症候群の治療が不完全であることのマーカーと考えられています。他の副作用（吐き気、腹痛、頭痛）の発生率は比較的低いです。最も重篤な副作用はナルトレキソンの肝毒性作用ですが、これは非常に高用量（1週間あたり1400～2100mg）を使用した場合にのみ認められます。

ナルトレキソンは、その薬理学的特性に関するデータに基づいて、またその臨床的有効性について直接説得力のある証拠がないにもかかわらず、米国でアヘン中毒の治療薬として正式に承認されたことに留意すべきである。ナルトレキソンの有効性を制限する主な問題は、コンプライアンスが低いことです。上級使用をやめると再発する。薬の服用に対する特別な報酬の使用、心理療法やカウンセリング、家族療法と組み合わせたナルトレキソンの使用、さらに法執行機関による患者の管理状況（条件付き釈放）では、薬物のコンプライアンスと有効性が大幅に向上しました。ナルトレキソン療法。

しかし、中毒症状の治療におけるナルトレキソンの役割はオピオイド中毒に限定されません。オピオイドとは異なり、エタノール自体はアヘン受容体と相互作用しないという事実にもかかわらず、アルコール依存症クリニックでのその使用は病原学的に正当化されています。かなり多くの実験研究により、内因性オピオイド系はドーパミン作動系と密接に関連しており、後者とともにアルコール依存症の形成に直接関与していることが示されています。肝心なのは、アルコールが体内に入ると、アルコール脱水素酵素の作用により、多くの代謝産物に分解され、その主なものはアセトアルデヒドです。同時に、アルコールは貯蔵庫からの遊離ドーパミンの放出を引き起こします。アセトアルデヒドとドーパミンの縮合の結果、テトラヒドロパパベラリン、サルソリノール、テトラヒドロ-β-カルボリンなど、非ペプチド構造の内因性化合物が多数形成されます。アルコールとドーパミンのこれらの縮合生成物は、脳内のアヘン剤受容体と相互作用することができるため、モルヒネのような特性を示します。現代の考え方によれば、これが、アヘン剤受容体遮断薬としてのナルトレキソンがエタノールの多幸感と強化効果を低下させる理由です。

アルコール依存症におけるこの薬の有効性について、かなりの数の二重盲検、無作為化、プラセボ対照臨床研究が実施されているが、そのデータは曖昧である。研究期間が比較的短い (12 週間) ため、結果に一定の矛盾が生じます。しかし、（規模は小さいとはいえ）さらに長い研究でも、問題の最終的な解決策は十分に明確になっていません。ほとんどの著者は、薬物治療中に完全に禁酒するケースがわずかに増加していること、またはいずれにせよ、故障後の再発数（単独のアルコール摂取）が減少していること、および次のような人々のアルコール摂取量が減少していることに今でも注目しています。飲み続けてください。引用された研究の結果は、ナルトレキソン療法と患者の定期的なカウンセリングおよび認知行動（またはその他の）心理療法を組み合わせる重要性を示しています。ナルトレキソンによる継続治療という広く普及している「アメリカの方法」に加えて、I.P.パブロフの絶滅理論に基づいたフィンランドの科学者による方法があります。この技術によれば、患者はアルコールを使用する予定の数時間前にナルトレキソンを服用します。著者らは、このような場合、ナルトレキソンがアルコールの多幸感効果をブロックし、その強化効果を徐々に「消して」、その結果、アルコール摂取の頻度と摂取量が減少すると考えています。アルコール摂取を伴う状況以外では、この技術によれば、患者はナルトレキソンを服用しない。

アヘン剤中毒の治療と同様、アルコール中毒者にはナルトレキソンが 1 日 1 回、50 mg の用量で経口処方されます (ただし、1 日あたり少なくとも 100 mg を摂取する必要があることを示唆するデータもあります)。アルコール依存症の治療において、ナルトレキソンは遵守レベルが少なくとも 70 ～ 90% である場合にのみ有効であるという証拠があります (毎日の使用は 100% 遵守とみなされます)。さらに、この薬剤は、この受容体をコードする対応する遺伝子の対立遺伝子の遺伝子分析によって決定される、特定のサブタイプのアヘン剤μ受容体を持つ患者に最も効果的であることが最近実証されました。

現在、アルコール依存症に対するいわゆる併用療法（薬物療法と行動心理療法など）の研究が進められており、薬物療法全般やさまざまな薬物の組み合わせの可能性が明らかになってきています。そこで、1,383 人のアルコール依存症患者を対象とした 4 年間にわたる二重盲検無作為化プラセボ対照研究において、ナルトレキソン、アカンプロサート、標準的な認知行動療法 (CBT) およびそれらの組み合わせの有効性が調査されました。ナルトレキソンは、CBTが存在しない場合にのみプラセボよりも効果的であることが示されています。 CBT の場合、他のすべての薬物とその組み合わせは有効性に差がありませんでしたが、これは明らかに CBT が薬物の効果を「覆い隠した」という事実によるものです。同時に、ナルトレキソンはプラセボと比較して大量飲酒のリスクを軽減し、アルコールに対する病的欲求を軽減し、大量飲酒の日数も短縮しました。 CBTを受けた患者の生活の質は、他のすべての治療選択肢よりも良好でした。

ナルトレキソンは他の依存症、すなわちニコチン依存症やγ-ヒドロキシ酪酸（GHB）依存症にも効果がある可能性があるという証拠があります。ナルトレキソンは、窃盗症に苦しむ人々を軽減することも知られています。

ナルトレキソンの潜在的な使用は依存状態に限定されないことに留意すべきである。青年期の異常な性的過剰症、多発性硬化症、自閉症をナルトレキソンで治療する可能性が積極的に研究されています。

コンプライアンス問題を解決する手段としてのナルトレキソンの長期投与。ビビトロール

すでに述べたように、ナルトレキソンによる依存症症状の治療効果が低下する主な理由は、コンプライアンスが低いことと、薬を中止した後の病気の再発率が高いことです。それぞれ 2000 年、2001 年、2002 年に実施された 3 つの独立した研究 (図 4) では、処方された経口ナルトレキソンを服用し続けている患者の数が時間の経過とともに急速に減少したことが示されました。さらに、ナルトレキソンを処方された患者の総数の約 50% は、薬が無料で提供されているにもかかわらず、処方を更新しませんでした。

米。 4.アルコール中毒者の例を用いた、錠剤ナルトレキソンの服用を中止した患者の動態 [前掲書。 Harris K.M.らによる。 // 精神科サービス。 - 2004年。 - Vol. 55.-P.221]

コンプライアンスを高める方法の 1 つは、毎日の薬物投与を必要としないナルトレキソンのデポ剤の使用です。

このようなデポー剤の例としては、ロシアで製造されている移植用錠剤の形態のナルトレキソン (プロデトキソン) があり、これは移植部位の炎症を防ぐために 1000 mg の用量のナルトレキソンとトリアムシノロンを組み合わせたものです。

しかし、固体剤形の移植は、小規模ではあるものの、適切な条件と有資格者を必要とする操作です。

従来の注射投与を可能にする液体医薬品デポ剤形は、取り扱いがはるかに便利です。

現在、ナルトレキソンの最も一般的な注射用デポ剤はビビトロールという薬剤です。ビビトロールバイアル 1 本には、ミクロスフェア (直径約 100 ミクロン) の形で 380 mg のナルトレキソンが含まれています。ミクロスフェアは、筋肉組織内でゆっくりと溶解する活性薬剤が埋め込まれたポリマーポリ乳酸グリコリド (PLG) マトリックスです。 Vivitrol の投与後、ナルトレキソンはミクロスフェアから放出され、3 日以内にピーク濃度に達します (図 5)。その後、ポリマーマトリックスの拡散と再吸収により、ナルトレキソンは 30 日以上放出されます。

米。 5.経口摂取した場合とビビトロールを投与した場合の患者の血漿中のナルトレキソン濃度の動態 [前掲書。 Dunbar J.L.らによると、 // アルコール依存症、臨床および実験研究。 - 2006年。 - Vol. 30、No. 3. - P. 480–490]

血漿中の薬物濃度は長期間にわたってほぼ一定に保たれるという事実により、ビビトロールの薬理効果は、経口剤形のナルトレキソンの薬理効果とは大きく異なります。寛解の達成と安定化におけるアルコール依存症治療薬の有効性は、二重盲検ランダム化研究で実証されています。ビビトロールとの併用心理社会療法を6か月間行った後、「酩酊」の日数は初期レベルと比較して22.8倍減少し、プラセボとの併用心理社会療法よりも90％減少したことが示されました（図6）。

米。 6.治療開始前と、プラセボとビビトロールによる心理社会的治療6か月後の「酩酊」日数[引用。 O'Malley S.S.らによると、 // 臨床精神薬理学ジャーナル。 - 2007年。 - Vol. 279、No.5. - P.507–512]

注記：
* - 心理社会的療法は、BRENDA モデルに従って実施されました。

Vivitrol を使用する場合の便利な投与計画は 4 週間に 1 回です。 - コンプライアンス問題の解決に役立ちます。特別な研究の結果によると、患者の 60% が 24 週間 (168 日間) の Vivitrol 治療プログラムを正常に完了することができました。したがって、ビビトロールによる治療の遵守率は、経口ナルトレキソンによる治療の対応する割合よりも一桁高いです (図 4 を参照)。

研究によれば、ビビトロールは一般に忍容性が高いことが示されています。経口ナルトレキソンとは対照的に、ビビトロールでは肝臓に対する毒性作用は報告されていません。これはおそらく、肝臓での初回通過代謝の低下により、6-β-ナルトレキソールを含む誘導体の合成が減少するためと考えられます。ビビトロール（380 mg）を処方するときの薬物の月間総用量は、経口ナルトレキソンを処方するとき（50 mg/日 × 30 日 = 1500 mg）よりほぼ 4 分の 1 であるという事実。したがって、Vivitrol は、軽度および中等度の重度の肝機能障害 (Child-Pugh クラス A および B) の患者に使用できます。臨床研究で最も一般的な有害事象は、吐き気、局所反応、頭痛でした。 Vivitrol の代謝はシトクロム P-450 の関与なしで行われるため、Vivitrol の代謝に対するシトクロム系の誘導物質や阻害剤の影響は予想されず、他の薬物との相互作用のリスクが大幅に軽減されます。

このレビューで引用されている情報源の分析は、新しいアヘン受容体拮抗薬の作成とその新しい剤形の開発プロセスが、選択性を高め、副作用の数と重症度を軽減し、投与期間を延長する方向に発展したことを示しています。アクションと使いやすさ。これらの取り組みの主な目的は、向精神薬（主にオピオイドとアルコール）依存症患者の治療遵守を高め、最終的にはこのカテゴリーの患者の生活の質を改善することでした。

その特性の全体に基づいて、ビビトロールという薬剤は今日のこの進化の頂点と考えられるべきです。

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それらは、異なる種類のオピオイド受容体に対して異なる作用を及ぼします。

ペンタゾシン –デルタおよびカッパ受容体のアゴニスト、およびミュー受容体のアンタゴニスト。鎮痛作用と作用持続時間はモルヒネより劣ります。まれに発症を引き起こす麻薬中毒(多幸感は引き起こしませんが、不快感を引き起こす可能性があります)。モルヒネよりも抑うつ作用が弱い。麻薬性鎮痛薬に薬物依存している人にペンタゾシンを投与すると、禁断症状が現れます。

ブトルファノール– カッパアゴニスト、ミューアンタゴニスト。モルヒネの3〜5倍の活性があります。薬物依存を引き起こす可能性が低く、呼吸が抑制される可能性が低くなります。静脈内、筋肉内、または鼻腔内に投与できます。

ナルブフィン– カッパおよびミュー受容体アゴニスト。その活性はモルヒネに相当し、呼吸の抑制が少なく、薬物依存を引き起こすことはほとんどありません。

ブプレノルフィン– ミュー受容体およびカッパ受容体の部分アゴニスト、およびデルタ受容体のアンタゴニスト。鎮痛作用はモルヒネよりわずかに優れており、作用持続時間も長くなります（6時間）。呼吸抑制が軽減されます。依存症を引き起こすことはほとんどありません。非経口および舌下に投与される。 12歳未満のお子様には使用しないでください。

非オピオイド中枢作用性鎮痛薬

パラアミノフェノール (アナリン) 誘導体: パラセタモール.

α 2 - アドレノ - および I 1 - イミダゾリン受容体のアゴニスト クロニジン.

抗うつ薬 アミトリプチリンとイミジン。これらは、脊髄の後角を制御する下行経路におけるセロトニンのニューロン取り込みを阻害します。慢性的な痛みや抗精神病薬と併用すると効果的です。激痛.

亜酸化窒素催眠状態以下の濃度で効果があり、数時間にわたる激しい痛みを軽減するために使用できます。

VACアンタゴニスト ケタミン.

抗ヒスタミン薬 (ジフェンヒドラミン)、痛みの伝達と知覚の中枢制御に関与している可能性があります。

抗てんかん薬 カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム慢性的な痛み（三叉神経痛）に使用されます。

GABA模倣剤 バクロフェン.

ホルモン ソマトスタチンとカルシトニン.

パラセタモール(パナドール、エフェラルガン、タイレノール、コールドレックス、イブクリン):

a) 中枢神経系におけるプロスタグランジンの生成を阻害します。 COX-3を阻害し、

b) 中水道周囲灰白質からの抑制性インパルスを活性化します。

c) 視床痛中枢を抑制する効果があり、

d) エンドルフィンの放出を強化します。

適度な鎮痛・解熱効果があります。末梢組織におけるPGの合成を実質的に妨害しないため、抗炎症作用はありません。この薬は通常、忍容性が良好です。胃粘膜に損傷を与えず、消化不良を引き起こさず、血小板凝集を低下させず、出血症候群を引き起こしません。

ただし、パラセタモールの治療効果の範囲は狭いです。急性パラセタモール中毒では、肝臓と腎臓への毒性損傷、脳症、脳浮腫が認められます。 (24～48時間以内に発症します)。これは、グルタチオンとの結合によって不活化される有毒な代謝産物であるアセチルベンゾキノンイミンの蓄積によるものです。 12 歳未満の小児では、CH R-450 システムが不十分であるため、主に硫酸化を受けやすいため、この薬剤の毒性は成人よりも低くなります。解毒剤はアセチルシステイン（肝臓でのグルタチオンの形成を刺激する）とメチオニン（結合プロセスを刺激する）です。

該当する発熱やさまざまな痛みを和らげます。

アルコール依存症の神経化学的メカニズムの研究の進歩により、その治療のための多くの新しい薬を提案することが可能になりました。したがって、脳内には多幸感と鎮痛効果を引き起こすモルヒネ様化合物（エンケファリンとエンドルフィン）を生成する内因性オピオイド系が存在することが判明した。オピオイド拮抗薬である薬物はオピオイド受容体をブロックするため、薬物使用によって引き起こされる快感を妨げます。アルコールはオリオイド受容体アゴニストではありませんが、その効果の多くは内因性オピオイド系を介して媒介されます。実験では、オピオイド受容体拮抗薬がアルコールの強化効果をブロックすることが示されています。したがって、ナルトレキソンはアルコール投与によって引き起こされるドーパミンレベルの上昇を防ぎ、この効果は用量依存的でした。ドーパミンはアルコールの強化作用に関与していることが知られています。二重盲検プラセボ対照研究では、ナルトレキソンがアルコール依存症患者のアルコール関連の快感を軽減することが実証されています。別の研究では、アルコール乱用者ではアルコールの興奮作用が減少し、アルコールの鎮静効果が増加することが示されました。臨床研究で実証されているように、アルコールの心地よい増強作用を減らし、不快な作用を増やすと、寛解を維持するのに役立ちます。維持療法としてナルトレキソンを服用している患者の寛解期間は、プラセボを服用している患者よりも長かった。 12週間の治療コースの終わりまでに、ナルトレキソンを投与された患者の54％（プラセボを投与された患者の31％）が飲酒をやめた。ナルトレキソンは、12 週間にわたって定期的に服用すれば、再発防止薬として効果的であることに留意する必要があります。ナルトレキソンは、5〜7日間の禁酒後に処方されます。薬物の通常の用量は、1日あたり50 mg、または1日おきです。ナルトレキソンは肝臓で 6-ナルトレキソールに代謝され、オピオイド受容体拮抗薬としては弱いですが、半減期が長くなります。ナルトレキソンと 6-ナルトレキソールの半減期は、それぞれ 4 時間と 13 時間です。 570人の患者を対象とした臨床研究では、この薬の重篤な副作用は見つかりませんでした。ただし、300 mg 以上の用量では、薬物の肝毒性作用が発生する可能性があるため、ナルトレキソンは肝炎および肝不全のある人には禁忌です。原則として、この薬は忍容性が良好ですが、頭痛、インフルエンザのような状態、吐き気、食欲不振などの副作用が発生する可能性があります。ナルトレキソンは、心理社会的ストレスを背景に、再発を防ぐために主な治療コースの完了後に短期間で使用することができます。ナルトレキソンは、アルコールに対する強い、制御不能な欲求（強迫的行動）を持つ患者に特に推奨されます。一方、薬物による治療は高いモチベーションが必要です。治療の有効性は、支持的精神療法と組み合わせることで大幅に高まります。ナルメフェンという薬は構造的にナルトレキソンに似ています。ナルトレキソンとは異なり、肝毒性はありません。さらに、ナルメフェンは、3 種類のオピオイド受容体をブロックする万能オピオイド受容体拮抗薬です。研究によると、アルコール依存症患者のグループでは、1日量40mgのナルメフェンを摂取している間、プラセボを摂取したグループと比較して再発が有意に少なかったことが示されています。より最近の研究では、ナルメフェン 20 mg および 80 mg を 12 週間投与された患者は、プラセボを投与された患者よりも失効の頻度が 2.4 倍少なかったことが示されています。しかし、患者の 3 分の 1 はナルメフェンの服用中に再発を経験しました。この研究では、異なる用量の薬の有効性に差は見られませんでした。副作用もありませんでした。

アカンプロサート (アセチルホモタウリン)。現在まで、この薬の正確な作用機序は確立されていません。グルタミン酸および GABA 受容体の活性を調節することが知られています。慢性的なアルコール中毒は、脳内の抑制性 GABA 作動性システムの活性の低下と興奮性グルタミン酸系の活性の増加をもたらします。これらの障害は、飲酒をやめた後も長期間持続します。アカンプロサートは構造的に GABA に類似しており、GABA 作動性システムの活性を高め、総膜上の GABA 結合部位の数を増加させます。アカンプロサートは、N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体とカルシウムチャネルに影響を与え、グルタミン酸系の活性を低下させます。アカンプロサートは、1989 年にフランスで初めて臨床現場で使用されました。現在、この薬は 30 か国以上で承認されています。治療を受けた患者の総数は100万人を超え、実験では、アカンプロサートは、自由にアクセスできる条件下で、食行動に影響を与えることなくアルコール消費量を減らし、麻薬の可能性はなく、アルコール消費量を減らすのに役立つ以外の薬理学的効果も持たないことが示されています。。 3,338人の患者を対象とした11の臨床研究では、患者がアカンプロサートを摂取した場合、プラセボを摂取した場合よりも長期間アルコールを控えたことが示された。アカンプロサートの効果は、最初の 30 ～ 90 日間で特に顕著でした。アカンプロサート維持療法の完了後 6 か月および 12 か月の時点で、プラセボ群と比較してより多くの患者が寛解していました。アカンプロセートは、患者がアルコールを摂取しなかった日数を 30 ～ 50% 増加させました。 12週間の治療コースの終わりまでに、アカンプロサートを投与された患者の51％（プラセボを投与された患者の26％）が飲酒をやめた。他の研究では、アカンプロサートがアルコールへの欲求を軽減しないことが示されています。この薬は離脱症状が軽減された後に処方されます。

アカンプロサートは、333 mg の錠剤の形で入手できます。推奨される1日の用量は、体重60kg以上の場合は1日あたり約2r、体重60kg未満の場合は1日あたり約1.3gです。この薬は1日3回、食事と一緒に服用します。通常、治療は治療用量の半分で開始され、毎日1錠ずつ追加されます。治療期間は3～12ヶ月です。アカンプロサートは、ジスルフィラムや抗うつ薬など、アルコール依存症の治療に使用される他の薬剤と薬理学的に相互作用しません。薬物の 10% のみが代謝され、90% は変化せずに尿中に排泄されるため、ナルトレキソンとは異なり肝毒性がありません。アカンプロサートは忍容性が良好です。下痢、腹痛、感覚異常、性欲減退などの副作用の可能性は、通常、すぐに消えます。投与量を徐々に増やすと、それらを回避できます。

現在、アルコール依存症の治療におけるアカンプロサートとナルトレキソンの有効性を比較することは困難です。ある研究では、ナルトレキソンの維持療法を受けている患者の47％、アカンプロサートを受けている患者の17％が1年間禁酒したことが示されました。しかし、より最近の研究では、両方の薬の有効性がほぼ同じであることが証明されています。いくつかのデータによると、アカンプロサートの効果は長期にわたり、患者は薬物治療を中止してから1年後には禁酒するが、ナルトレキソンの効果は最初の3か月で最大となる。

セロトニンとアルコールの関係は複雑です。アルコール依存症者は、脳内の低い基礎レベルのセロトニンを正常化するためにアルコールを使用しようとしていると考えられています。セロトニンはアルコールの増強作用に関与していることがわかっています。さらに、セロトニンレベルの低下は、アルコール摂取につながる衝動的な行動の一因となります。セロトニン代謝の異常は不安やうつ病を伴う場合があり、その場合はアルコールが自己治療の手段として使用されることがあります。セロトニン作動薬には、セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、セルトラリン（ゾロフト）、フルオキセチン（プロザック）、フルボキサミン（フェバリン）、シタロプラムなどがあります。このクラスの薬は、うつ病性障害を治療するために 1980 年代に開発されました。 SSRI の作用機序は、シナプス前終末によるセロトニンの再取り込みをブロックすることであり、その結果、シナプス間隙内のセロトニンのレベルが増加します。

アルコール依存症の治療における SSRI の有効性に関する研究結果は矛盾しています。臨床試験では、SSRI は大量飲酒者には中程度の効果をもたらすが、アルコール依存症の患者には実質的に効果がないことが示されています。セロトニン 5-HT2 受容体をブロックする薬剤リタンセリンは、アルコール摂取量と渇望を減らすのにプラセボと同じ効果しかありませんでした。さらに、高用量のアルコールは心毒性作用を引き起こし、それが心電図に記録されました。抗うつ薬のシタロプラムとブスピロンも、アルコール依存症の主な症状の治療には効果がないことが判明した。別の研究では、フルオキセチンは再発予防においてプラセボよりも優れていませんでした。

SSRI の有効性に関する研究は進行中です。この実験では、フルオキセチンとセロトニン受容体拮抗薬 WAY 100635 の組み合わせにより、アルコール消費量が大幅に減少することが示されました。 5-NT3 受容体の選択的アンタゴニストであるオンダンセトロンは、アルコール依存症の初期段階に効果がありました。臨床研究では、SSRI がアルコール依存症そのものだけでなく、併発病態、特にうつ病の治療にも効果があることが示されています。

アルコール依存症の患者はうつ病を患っていることがよくあります。ほとんどの人では、禁酒後 2 週間以内にうつ病の症状が軽減されます。患者の約 3 分の 1 は、寛解期間中も機嫌の悪さを訴え続けます。このような場合、私たちはうつ病の併発または二重診断について話します。うつ病は再発を引き起こすことが多いため、タイムリーな診断と適切な治療が非常に重要です。 SSRI の使用により、併存するうつ病の適切な治療が可能になります。三環系抗うつ薬と比較して、SSRI は副作用が最小限でアルコールと相互作用しないため、併存うつ病の治療に利点があります。全体として、薬物に関係なく、アルコール依存症に併存するうつ病の治療においては、抗うつ薬の方がプラセボよりも効果的です。

治療戦略を選択するときは、うつ病のタイプを区別する必要があります。一次性うつ病はアルコール依存症の発症の背景であり、おそらくは病因ですが、二次性うつ病は慢性アルコール中毒によって引き起こされる神経化学的障害の結果です。どちらの場合にも抗うつ薬が有効であることに注意してください。アルコール依存症患者の多くは、さまざまな重症度の肝機能障害に苦しんでいますが、これは抗うつ薬の代謝に影響を及ぼし、用量の増減を必要とする可能性があります。研究によると、肝硬変患者にはより低用量の薬剤を投与する必要があるが、肝硬変の兆候がない患者には肝臓での代謝が促進されるため、より高用量の薬剤を投与する必要があることが示されています。

薬物の併用。アルコール依存症では多くの神経伝達物質系の機能が障害されるため、いずれかの系に作用する薬物の効果が不十分になる可能性があります。併用療法では、薬剤の用量を減らしながら、いくつかの神経伝達物質系に影響を与えることができるため、副作用のリスクも軽減されます。二重盲検プラセボ対照研究では、アカンプロサートとジスルフィラムを併用して治療した患者は、アカンプロサート単独で治療した患者に比べて寛解期間が長いことが示されました。ナルトレキソンとアカンプロサート、およびナルトレキソンとフルボキサミンの併用は、アルコール依存症患者の治療に有望です。 .

さまざまな代謝障害と組み合わされた肥満の問題は、現代の医学およびヘルスケアの焦点となっています。肥満は、生活の質を低下させ、労働人口の死亡率を増加させる多くの深刻な病気の発症につながるためです。したがって、次のようなリスクが糖尿病(DM) タイプ 2 は、1 度の肥満の場合は 2 倍、2 度の肥満の場合は 5 倍、3 ～ 4 度の肥満の場合は 10 倍以上増加します。さらに、2 型糖尿病患者の 80% 以上がさまざまな程度の肥満であることはよく知られています。過体重と肥満も冠状動脈性心疾患の危険因子です。前向き研究である虚血性心疾患の危険因子研究では、代謝障害のない患者に比べて、メタボリックシンドローム患者では冠状動脈性心疾患の発症頻度が3～4倍高く、この疾患による死亡率が3～5倍高いことが示されました。肥満の危険性は、動脈性高血圧症（AH）、虚血性脳卒中、睡眠時無呼吸症候群、特定の局在の悪性腫瘍（結腸がん、乳がん、子宮内膜がんなど）、変形性関節症のリスク増加と関連しており、また、健康にも悪影響を及ぼします。患者の心理社会的健康と生活の質。世界保健機関（WHO）の専門家によると、ヨーロッパだけでも毎年32万人が肥満関連の病気で亡くなっています。肥満レベルが高いと、主に心血管疾患、糖尿病、および一部の種類の癌による死亡率の増加と関連していることが実証されています。

肥満の治療における主な病因学的に実証された対策は、代謝障害を正常化し、体重を減らすことを目的としています。現在、肥満患者の治療効果は極めて低いままである。なぜなら、ほとんどの患者は体重の減少が非常にゆっくりであり、減少した体重が安定する段階で受動的な姿勢をとるからである。患者の減量努力に対する医師の悲観的な見方に注目せずにはいられません。高血圧患者の血圧（BP）の低下を伴う意図的な体重減少は、脂質プロファイルの改善と糖尿病の発生率の減少につながることを特に強調する必要があります。この総説では、歴史的な観点から肥満に対する薬物療法の問題を検討します。

食欲を低下させたり、満腹感を高める薬は、さまざまな中枢神経系 (CNS) 神経伝達物質 (ノルアドレナリン作動性およびセロトニン作動性) に作用します。

交感神経模倣薬視床下部の飽和中枢にある神経終末からのノルアドレナリンとドーパミンの放出を刺激することで食欲を抑制します。胃液分泌の抑制やエネルギー消費の増加など、交感神経興奮薬によって引き起こされる他の影響も、食欲低下や体重減少に寄与する可能性があります。米国では、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、マジンドールなどの中枢作用薬が肥満の治療に承認されています。さらに、フェンテルミンは最も多く処方されている薬です。同時に、これらの薬は肥満の治療薬のリストには含まれていません。現代の治療計画では、交感神経興奮薬の処方は薬物依存症を発症するリスクがあるため数週間に限定されていますが、より長期間（6か月以上）使用した場合のデータもあります。このグループの薬剤の副作用には、不眠症、口渇、便秘、多幸感、動悸、血圧上昇などがあります。ノルアドレナリン作動薬は、重度のアテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、中等度および重度の高血圧、甲状腺中毒症、緑内障、精神的興奮、または薬物依存の病歴がある場合には禁忌です。

フェンテルミン b-フェニルエチルアミンファミリーに属します。 1959 年に食品医薬品局 (FDA) によって肥満に対する短期 (最長 3 か月) の使用が承認されました。特に単独療法としてのフェンテルミンの長期使用における有効性と安全性に関するデータは不十分です。現在、肥満治療の日常的な臨床診療では、b-フェニルエチルアミン系薬剤の使用は限られており、長期治療には使用されていません。対照臨床試験では、フェンテルミンによる 36 週間の治療により、体重が 12.2 kg 減少したのに対し、プラセボ群では 4.8 kg 減少しました。< 0,001). По данным метаанализа, включавшего 6 рандомизированных клинических исследований длительностью от 2 до 24 нед, на фоне терапии фентермином наблюдалось дополнительное снижение массы тела в среднем на 3,6 кг по сравнению с плацебо. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 74 пациента с контролируемым СД, АГ или дислипидемией, страдающих ожирением, были рандомизированы на прием фентермина с контролируемым высвобождением (в дозе 30 мг/сут) или плацебо. Через 12 нед лечения фентермином показано существенное уменьшение массы тела (на 9,3 ± 3,4 кг против 1,8 ± 3,1 кг, р < 0,001) и окружности талии (7,2 ± 0,5 см против 2,1 ± 0,6 см, р < 0,001) по сравнению с группой плацебо. В группе фентермина с контролируемым высвобождением клинически значимого снижения массы тела (≥ 5%) достигли 95,8% пациентов (против 20,8% в группе плацебо, p < 0,001), 62,5% уменьшили массу тела более чем на 10% от исходной (против 4,7% в группе плацебо, р < 0,001). Продемонстрировано благоприятное влияние фентермина с контролируемым высвобождением на содержание общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Существенных различий по систолическому и диастолическому АД между группами не отмечено, тогда как частота сердечных сокращений (ЧСС) значительно увеличивалась в основной группе по сравнению с плацебо (р = 0,02).

最も一般的な有害事象は口渇と不眠症で、これらは一過性でした。結論として、制御放出フェンテルミンによる短期治療は、重篤な副作用の欠如とともに、体重と腹囲の大幅な減少と脂質プロファイルパラメータの改善をもたらしました。フェンテルミンは交感神経興奮薬であるため、不眠症、口渇、めまい、動悸、手の震え、血圧や心拍数の上昇などの副作用が発生する可能性を考慮する必要があります。そのため、交感神経興奮薬を処方する際には血圧と心拍数を監視することが推奨されます。

ジエチルプロピオンアンフェタミンに似ていますが、交感神経興奮作用がわずかに発現し、副作用が少ないという点で後者とは異なります。米国では、ジエチルプロピオンは 1959 年に肥満の治療に承認されました。肥満患者に対する平均 20 週間のジエチルプロピオン療法の有効性を評価した 13 件の研究のメタ分析では、プラセボと比較してさらに 3.0 kg の体重減少が判明しました。ブラジルの研究では、1年間の治療におけるジエチルプロピオンの有効性と忍容性が調査されました。 2週間のスクリーニング後、69人の肥満患者（体格指数（BMI）30～45kg/m2）に低カロリー食が処方され、ジエチルプロピオン100mg/日（37人）またはプラセボ（32人）に無作為に割り付けられた。 6ヶ月間この後、研究は非盲検となり、ジエチルプロピオンが次の 6 か月間すべての患者に処方されました。最初の 6 か月後、ジエチルプロピオン群では 9.8% (平均 9.3 kg) の有意な体重減少が観察されましたが、プラセボ群では 3.7% (3.1 kg) の減少であり、統計的に有意でした。。 12か月後、最初に薬を服用したグループでは体重減少が10.6%（10.1kg）だったのに対し、6か月後にジエチルプロピオンの服用に切り替えたグループでは7.0%（平均6.7kg）でした。血圧、心拍数、心電図検査および心理検査の分析では、グループ間の有意な差は明らかになりませんでした。ジエチルプロピオン群では、口渇や不眠症などの副作用のみが有意に多く観察され、その後は最初の 3 か月のみでした。

フェンテルミンとジエチルプロピオンはクラス IV (米国医薬品局による分類) に分類されており、これはこれらの薬物の乱用リスクが低いことを示し、患者にとって最高の安全性を示します。

セロトニン作動薬(フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン) は、再取り込みを阻害することで脳内のセロトニンの濃度を高めます。 1 年間で体重が大幅に減少し、最初の 6 か月間で最大の効果が見られるのは、1 日あたりのエネルギー摂取量が 10 ～ 15% 減少したためです。 1997 年に、心臓弁の病態と肺高血圧症の発症により、これらの薬は両方とも医薬品市場から撤退しました。

シブトラミンセロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン再取り込み阻害剤の効果を組み合わせます。当初、この薬は抗うつ薬として臨床試験を受け、その顕著な食欲抑制効果が明らかになりました。シブトラミンとその活性代謝物は、セロトニンとノルエピネフリンの再取り込みを阻害し、それによってこれらの神経伝達物質とシナプス後受容体との相互作用を延長します。その結果、満腹感が増強され持続するため、食事の量が減り、それに応じてエネルギー摂取量も減ります。同時に、この薬は弱いドーパミン再取り込み阻害剤です。フェンフルラミンやデクスフェンフルラミンとは異なり、シブトラミンはセロトニンの放出を促進せず、弁膜症を引き起こしません。さらに、シブトラミンは熱産生の増加によりエネルギー消費を増加させ、体重を減らす薬剤の能力を高めます。

シブトラミンは肥満の治療薬として承認されています。医療用 1997 年にメキシコで登録され、その後 80 か国で登録されました。肥満患者を12ヶ月間対象とした、シブトラミンの有効性に関する多数のランダム化プラセボ対照研究のメタアナリシスでは、プラセボ群を4.2～4.45kg上回る体重減少が実証された。多数の研究によると、シブトラミンを 10 ～ 15 mg/日の用量で 12 か月間投与したところ、さまざまな症状を持つ患者の 86% 以上で効果的かつ臨床的に有意な体重減少 (5 ～ 10%) が観察されました。肥満の程度。標準的な非薬物療法にシブトラミンを追加すると、ライフスタイルの修正単独よりも大幅に体重が減少しました（治療開始から最初の 6 か月以内に 11.3 kg）。同時に、内臓脂肪蓄積も良好に減少した。シブトラミンによる治療中、血漿の脂質スペクトルは抗アテローム生成方向への変化により改善され（トリグリセリドレベルが低下し、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロールが増加）、空腹時血漿中のグルコース濃度とインスリンレベルが低下しました。。同時に、合計1213人の参加者が6～12ヶ月間シブトラミンまたはプラセボを摂取した10件の研究を含むメタ分析では、シブトラミンによる治療と体重減少を調整した後の総コレステロール値の低下との間に関連性は見出されなかった。一般に、シブトラミンは患者の忍容性が良好でした。シブトラミンで観察される副作用には、口渇、頭痛、不眠症、便秘などがあります。この薬の最も重大な副作用は血圧と心拍数の上昇でした。したがって、シブトラミンによる治療中に、降圧療法の有効性の低下が認められました。

シブトラミンは、広く使用され始めた初期段階では、主に次のような重篤な合併症の発症の疑いにより、多くの国で多くの議論や行政上の決定を引き起こしました。心臓血管系の。 2002 年に、SCOUT (シブトラミン心血管アウトカム試験) 研究が開始され、16 か国の 300 の医療センターで 10,742 人の患者が参加しました。研究の目的は、高リスク肥満患者（97％が心血管疾患、88％が高血圧、84％が2型糖尿病）におけるシブトラミンの有効性と安全性のバランスを評価することであった。心血管疾患のある人において、シブトラミンによる長期（5 年間）の治療は、非致死性心筋梗塞（16%）および非致死性脳卒中のリスクの大幅な増加に寄与することが実証されました。しかし、シブトラミンとプラセボを投与されている患者の体重の平均差はわずか 2.5% でした。この利益とリスクの比率は容認できないことが判明し、欧州医薬品庁 (EMEA) は欧州連合におけるシブトラミンの販売停止を勧告しました。 2010年10月、アボット・ラボラトリーズは心筋梗塞や脳卒中のリスクが高まったため、原薬シブトラミンを米国および欧州連合市場から回収した。

食欲不振作用のあるその他の薬

カンナビノイド CB 1 受容体拮抗薬

現在大きな注目病的肥満の病因において重要な位置を占める内因性カンナビノイド系に支払われます。エンドカンナビノイドシステムの受容体と内臓脂肪組織の生理活性物質との密接な関係が明らかになりました。食欲制御およびグルコースおよび脂質代謝におけるエンドカンナビノイドシステムの調節的役割は証明されています。

リモナバン- 新しいクラスの薬物の最初の代表 - 最初のタイプのカンナビノイド受容体のブロッカー (CB 1)。リモナバンは、中枢および末梢の CB1 受容体に選択的に結合することにより、過剰なエンドカンナビノイドシステムを調節します。 6,000人以上の過体重または肥満患者を対象とした4件の二重盲検プラセボ対照第III相研究を含むRIOプログラムの結果も同様でした。リモナバンを1～2年間服用すると統計的に有意な体重減少が見られ、腹部脂肪組織の顕著な動員もあり、これはウエスト周囲径のかなり顕著な減少によって明らかになりました。さらに、2型糖尿病の有無に関わらず、過体重または肥満の患者において、リモナバンの心臓代謝危険因子、特にトリグリセリド値、HDLコレステロール、C反応性タンパク質、血圧値、インスリン抵抗性、薬剤の忍容性が良いこと。しかし、より最近の報告では、リモナバンの使用は、不安、うつ病、自殺念慮などの精神疾患のリスク増加と関連していることが示されています。したがって、4つの研究によると、プラセボ群の患者の14％と比較して、リモナバン群の参加者の26％に有害な精神医学的事象が認められ、うつ病性障害を発症するリスクはプラセボ群より2.5倍高かった。専門家によれば、内因性カンナビノイドは不安、うつ病、うつ病などの病的状態における重要な調節因子であるため、カンナビノイド受容体の修飾因子（アンタゴニストまたは可逆的アゴニスト）の使用中に精神障害の症状が現れることは、一般的な生物学的観点から非常に予想されることです。心的外傷後ストレス障害と恐怖症。自殺念慮を含む自殺率も高く、プラセボと比較してオッズ比 = 2.0 (1.2 ～ 3.4)、リスク差は 0.34 (0.14 ～ 0.54) でした。同時に、神経障害や胃腸障害がめまい、吐き気、下痢の形で現れます。最終的に、市販の医薬品リモナバンの製造業者は、副作用に関するさらなる研究の必要性を理由に米国での販売を承認しないという FDA の勧告を受けて、2007 年 6 月に米国でのライセンス申請を取り下げ、11 月には2008年、EMEAは欧州におけるリモナバンの承認を撤回した。

抗うつ薬

体重を減らす薬が 2 つあり、特別な適応がある場合にのみ肥満の治療に使用できます。そのうちの 1 つは、 フルオキセチン- 選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、CNS ニューロンのシナプスでのセロトニン (5-HT) の再取り込みを選択的にブロックし、食欲を低下させ、体重減少につながる可能性があります。短期間の観察によるプラセボ対照研究では、20 ～ 40 mg/日の用量で体重が減少しました (平均 5%)。フルオキセチン 60 mg/日を 6 ～ 8 週間使用した研究では、体重の大幅な減少が報告されており、効果のピークは 12 ～ 20 週間で達成され、その後増加します。薬物の長期使用(52週間)では、フルオキセチン群とプラセボ群の間で体重に対する効果に有意差はありませんでした。同時に、フルオキセチンとデクスフェンフルラミンによる8か月の併用療法は、プラセボと比較して有意に大きな体重減少をもたらしました（プラセボ群では13.4kg対6.2kg）。フルオキセチンとフェンテルミンの組み合わせを臨床現場で使用したという報告はありますが、長期治療におけるその有効性と安全性を示す証拠はありません。フルオキセチンの使用の適応には、神経性過食症、食事誘発性うつ病、肥満患者におけるうつ病または不安うつ病性障害の存在が含まれます。フルオキセチンの副作用には、頭痛、脱力感、吐き気、下痢、眠気、不眠症、神経過敏、発汗、震えなどがあります。

もう一つの薬は抗うつ薬です ブプロピオン、喫煙者のニコチン依存症を軽減します。その主な薬理作用は、ノルエピネフリンとドーパミンの再取り込みの選択的阻害です。ドーパミントランスポーター（DAT）によって選択的に取り込まれますが、主な治療効果はノルエピネフリンの再取り込みの阻害によって引き起こされます。また、ニコチン性アセチルコリン受容体のアンタゴニストとしても作用します。これにより、肥満治療におけるブプロピオンの徐放性製剤の可能性を評価する臨床試験が行われました。

ブプロピオンはもともと抗うつ薬として開発、販売されていましたが、すぐにニコチン中毒の治療に効果があることが証明されました。多くの研究により、ブプロピオンを 100 ～ 300 mg/日の用量で摂取すると、体重がわずかに減少します (約 5%)。ブプロピオンの 3 件のプラセボ研究と二重盲検研究を含む抗肥満薬のメタ分析では、肥満治療におけるブプロピオン 400 mg/日の有効性が実証されました。したがって、6 ～ 12 か月の期間にわたる、ブプロピオンを摂取したグループの平均体重減少量 (4.4 kg) は、プラセボを摂取したグループ (1.7 kg) よりも有意に大きかった。さらに、ブプロピオンと、シブトラミン、オルリスタット、ジエチルプロピオンなどの減量薬を服用した場合でも、統計的に同一の体重減少結果が認められました。しかし、体重が顕著に減少したにもかかわらず、ブプロピオンの使用により高血圧の発生率が増加しました。ブプロピオンの服用の適応症には、肥満によるうつ病や、喫煙している長期肥満患者が禁煙を考えている状況が含まれます。

ブプロピオンとゾニサミド、およびブプロピオンとナルトレキソンの組み合わせの有効性の評価を以下に示します。

栄養素の吸収を低下させる薬

オルリファスト- 1998 年以来、肥満治療の臨床現場で使用されている最初で現在でも唯一の末梢作用薬です。オルリスタットは、老廃物であるリプスタチンの合成誘導体です。型 ストレプトマイセス・トキシキニ、胃および膵臓のリパーゼを阻害します。胃腸リパーゼは、食事性トリグリセリドの加水分解に関与する重要な酵素で、脂肪酸とモノグリセリドを放出し、腸粘膜から吸収されます。オルリスタットはトリグリセリドと構造的に類似しているため、この薬物は酵素の活性部位と相互作用し、そのセリン残基に共有結合します。この結合はゆっくりと可逆的ですが、生理学的条件下では、胃腸管 (GIT) を通過する際の薬物の阻害効果は変化しません。その結果、食品中のトリグリセリドの約 3 分の 1 が消化または吸収されず、食事だけを食べた場合と比べてさらにカロリー不足が生じることになります。ただし、オルリスタットは炭水化物、タンパク質、リン脂質の代謝には影響を与えません。したがって、オルリスタットの作用機序は胃腸管に限定されています。消化管に入ったオルリスタットは 1% 未満しか吸収されないため、リパーゼに対する全身的な影響はありません。投与量の約97％が糞便中に排泄され、そのうち87％はオルリスタットのままでした。オルリスタットの効果は、脂肪カロリーが 30% 未満の食事中または食事後 1 時間以内に摂取すると最適になります。オーリファストは1日3回、120mgを食事中または食事後1時間以内に服用します。

オルリスタットの体重減少における有効性は、多数のランダム化臨床試験で実証されています。 Sjostromらによる743人の肥満患者を対象としたオルリスタットの有効性を調査した研究では、体重減少とその後の体重維持が確認された。研究では、オルリスタットの使用により、脂肪組織の量が全体的に減少するだけでなく、内臓腹部脂肪の量も減少することが示されています。これはインスリン感受性を高め、高インスリン血症を軽減するのに役立ち、2 型糖尿病の発症を強力に予防します。 4 年間の二重盲検プラセボ対照 XEDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) 研究では、3,305 人の肥満患者 (BMI ≥ 30 kg/m2) と正常患者 (79%) または障害のある患者 (21 名) が参加しました。 %) 耐糖能、2 型糖尿病の予防におけるライフスタイルの修正と組み合わせたオルリスタットの有効性が研究されました。実証されたオルリスタットとライフスタイルの修正の組み合わせにより、体重がプラセボ群では 3.0 kg に対して 5.8 kg 減少し、2 型糖尿病の発症リスクが大幅に減少しました（プラセボ群では 6.2 対 9%）。同時に、主要グループにおける 2 型糖尿病の累積発生率は、主要グループに比べて 37.3% 低かった。対照群。いくつかの二重盲検プラセボ対照研究では、オルリスタットの使用期間は 2 年間でした。 12 か月の治療後、2.89 kg の体重の大幅な減少が認められました (対照群の体重の変化について調整)。体重の最大の減少は治療の最初の 6 か月間で観察され、その後は安定したままであり、薬物のさらなる投与中は対照群よりも減少しました。

大量のタンパク質を含む超低エネルギー食（VLED; 400 ～ 800 kcal/日）は、短期的には大幅な体重減少をもたらす可能性がありますが、長期的な維持データは一般に期待外れです。この点において、肥満および代謝危険因子を持つ患者において、ONEDを服用した後の体重増加をオルリスタットがどのくらいの期間抑制するかが非常に重要です。 ONEDで主要な体重減少が達成された患者を対象とした臨床試験では、オルリスタットまたはプラセボを3年間投与する群に無作為に割り付けられました。 ONEDを8週間遵守した後の体重減少は、オルリスタット群で14.3±2.0kg、プラセボ群で14.5±2.1kgでした。 ONED 完了後 36 か月にわたる体重増加は、オルリスタット群で有意に少なかった (4.6 ± 8.6 対 7.0 ± 7.1 kg、p)< 0,02). Поддержание массы тела сопровождалось существенным улучшением ряда метаболических параметров. Так, ретроспективный анализ показал, что лечение орлистатом приводило к снижению уровня триглицеридов и общего ХС в плазме крови, улучшению толерантности к глюкозе, снижению систолического и диастолического АД.

小児および青少年の肥満の治療は複雑な課題であり、多くの場合、ライフスタイルの変更は、特に青少年の場合、臨床的に有意な体重減少にはつながりません。専門家によると、薬学的サポートなしで大幅な体重減少を達成できるのはわずか 4 ～ 5% の子供たちです。したがって、近年、この年齢層における薬剤の有効性と安全性に関する研究が行われ続けています。いくつかの研究で、青少年におけるオルリスタットの有効性が評価されています。 12～16歳の肥満青年539人を対象とした二重盲検プラセボ対照研究では、1年間の治療後、オルリスタット群ではBMIが0.55kg/m2減少し、プラセボ群では0.31kg/m2増加しました。 p = 0.001)。腹囲の変化は以下の通りでした：メイングループでは減少し、プラセボグループでは増加しました。しかし、40人の若者を対象とした別の二重盲検無作為化プラセボ対照試験では、6ヶ月間のオルリスタット投与はBMIに有意な影響を及ぼさなかった。したがって、この方向でさらなる研究が必要です。

オルリスタットの副作用は胃腸症状に限定されており、患者の約 15 ～ 30% に発生します。オルリスタットの副作用には、油っぽい肛門分泌物、油っぽい便、便通の増加、便意、鼓腸などがあります。通常、これらの現象は本質的に軽度または中等度であり、治療期間が長くなるにつれて頻度は減少しますが、ケースのほぼ 9% ではオルリファストの中止の理由となります。オルリスタットの投与を受けた患者の7％が便失禁の症状を報告したのに対し、プラセボ群では1％でした。オルリスタットの使用により、脂溶性ビタミン (A、D、E、K) および b-カロテンの吸収が損なわれる可能性があるため、予防的なビタミン補給が推奨されます。オルリスタットは全身に吸収されないため、全身性の副作用は非常にまれです。

結腸への脂肪の摂取量が増加すると、結腸がんのリスクが増加するという懸念が生じています。この方向ではさらなる研究が必要です。さらに、リパーゼ阻害剤はシュウ酸の吸収を増加させ、腎結石症や腎不全のリスクを高める可能性があります。

肥満に対する薬物療法の展望

プラムリンチド- 膵臓ホルモンのアミリンの合成類似体で、元々は 1 型および 2 型糖尿病の治療薬として合成されました。米国では、この薬はインスリンの補助療法としての使用が承認されています。プラムリンチドは食事前に皮下投与されます。この薬はグルコース依存性のグルカゴン生成を抑制し、主に食後の血糖変動を軽減します。その後、胃腸の運動性に関連する食欲、食物摂取量の減少、および急速な満腹感との関係が確立されました。現在、肥満治療薬の可能性として研究が進められています。 16 週間の無作為化用量漸増臨床試験では、プラムリンチド 240 mcg 群の体重がプラセボと比較して 3.7% 大幅に減少することが実証されました (p< 0,001); доля пациентов с уменьшением массы тела ≥ 5% составила 31% пациентов (p < 0,001) . В клиническом исследовании , включавшем 411 пациентов с ожирением, рандомизированных на прием прамлинтида (6 подгрупп в дозах 120, 240 и 360 мкг 2 и 3 раза в сутки) или плацебо в течение 4 мес, и далее продленном до 1 года. Уменьшение массы тела восстанавливалось в группе плацебо, но сохранялось во всех группах прамлинтида, кроме лиц, получавших препарат в дозе 120 мг 2 раза в сутки. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.

グルカゴン様ペプチド類似体

現在、肥満の治療における新しい治療法は、GLP-1 類似体および模倣物 (エクセナチド、リラグルチド、CJC-1131) の投与によるグルカゴン様ペプチド (GLP-1) レベルの活性の調節にも関連しています。、2 型糖尿病の治療のために開発および承認されました。このクラスの薬剤は、胃腸管と脳に対する作用という二重の作用機序を特徴としています。したがって、脂肪組織と視床下部-下垂体系の間の重要な媒介物質であるレプチンの分泌を刺激する信号が消化管から脳に送られ、食欲、エネルギー消費、胃内容排出率の低下につながります。動物モデルと健康なボランティアを対象とした研究では、GLP-1 が食物摂取量の重要な調節因子の 1 つであり、満腹感を高め、空腹感を軽減することが示されています。リラグルチドとエクセナチドの長期使用の主な利点は、糖化ヘモグロビン (HbA1C) と収縮期血圧レベルの低下です。

リラグルチド- ヒトGLP-1の類似体で、サッカロミセス・セレビシエ株を用いた組換えデオキシリボ核酸バイオテクノロジーによって生成され、ヒトGLP-1と97%の相同性を持ち、ヒトのGLP-1受容体に結合して活性化します。 GLP-1 受容体は、膵臓 b 細胞におけるグルコース依存性インスリン分泌の刺激を引き起こす内因性ホルモンであるインクレチンであるネイティブ GLP-1 の標的として機能します。糖尿病発症リスクの高い肥満患者564人を対象とした二重盲検プラセボ対照研究で、リラグルチドとリパーゼ阻害剤オルリスタットが比較された。研究期間は20週間でした。リラグルチドの毎日の摂取量は 1.2 であることが確立されています。 1.8; 2.4 mg および 3.0 mg では、平均 4 ～ 8 kg の体重減少が生じました (p = 0.003)、5.5。 6.3 および 7.2 kg (p< 0,0001 для дозирований 1,8–3,0 мг) соответственно. При этом в группе плацебо уменьшение массы тела составило 2,8 кг, а в группе орлистата - 4,1 кг. Лечение лираглутидом в наиболее высокой дозе приводило к уменьшению массы тела на ≥ 5% у 75% пациентов и на ≥ 10% - у более 25% обследованных больных. Кроме того, выявлено благоприятное действие лираглутида на уровень ХС ЛПНП в плазме крови и систолическое АД. В целом отмечена хорошая переносимость лираглутида, в то же время 10% пациентов были исключены из исследования вследствие развития побочных действий. Побочные эффекты лираглутида отмечались в основном со стороны ЖКТ, и большинство из них были оценены как умеренные. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе лираглутида были тошнота и рвота. Индивидуальная непереносимость отмечена у 20–50% пациентов, зависела от дозы препарата и проявлялась тошнотой. Ощущение подташнивания при приеме препарата наиболее часто отмечали в самом начале применения.

エクセナチドは合成ペプチドであり、そのアミノ酸配列はヒトホルモンである GLP-1 インクレチンのアミノ酸配列と 53% 同一であり、エクセナチドがヒトにおいて GLP-1 受容体の強力なアゴニストとして作用することを可能にします。 2 型糖尿病および過体重または肥満の患者にエクセナチドを使用すると、体重が進行的かつ持続的に減少します。すべての臨床研究において、エクセナチドの使用により、患者の体重は大幅に減少し、過体重患者の多くで 2 ～ 4 週間の治療後に観察されました。観察された効果は、プラセボ対照第III相試験の継続である非盲検試験で2年間の治療期間にわたって維持されました。エクセナチドの体重に対する用量依存的な効果が確立されています。 2年間の研究期間を完全に完了した個体では、10μgの用量で1日2回のエキセナチドによる治療により、体重が1.6減少することができた。 12歳以降は2.4kgと4.7kg。それぞれ30週間と104週間の治療。研究プロトコールでは特に食事療法や運動プログラムを必要としていなかったにもかかわらず、エクセナチドを2年間投与した2型糖尿病患者の81％で体重減少が観察された。

システマティックレビューとメタアナリシスの結果によると、GLP-1受容体アゴニストを投与された患者は、2型糖尿病の存在に関係なく、より顕著な体重減少、血圧とコレステロール値の正常化を示した。メタ分析には、患者にGLP-1アゴニスト（リラグルチドまたはエクセナチド）を少なくとも20週間投与する25件のランダム化比較試験（参加者合計10,560人）が含まれていた。体重の減少は、糖尿病のない患者（加重平均差 -3.2 kg; 95% CI -4.3 ～ -2.1）と糖尿病患者（加重平均差 -2.8 kg; 95% CI -3.4 ～ -2.3）の両方で観察されました。さらに、体重の最大の減少は、より高用量のGLP-1アゴニストと関連していた。エクセナチドを 1 日 2 回投与（-2.8 kg; 95% CI -2.9 ～ -2.7 kg）、エクセナチドを週 1 回投与（-2.8 kg; 95% CI - 5.2 ～ -0.3 kg）またはリラグルチド（-2.2 kg; 95 % CI -3.5 ～ -0.9 kg）、体重の大幅な減少が明らかになりました。追加の分析により、GLP-1 アゴニストが収縮期血圧と拡張期血圧、コレステロール値、血糖コントロールを改善することが示されました。著者らは、糖尿病の有無にかかわらず、肥満患者にGLP-1アゴニストを使用すると、体重減少という点で臨床的に有意な効果が得られると結論付けた。また、血圧と総コレステロール値に対するさらなるプラスの効果が観察される可能性があります。

効率 タラナバンタ - カンナビノイドCB1受容体のインバースアゴニスト食欲を低下させ、エネルギー消費を増加させる、肥満患者を対象とした研究が行われています。ランダム化臨床試験では、12週間の薬物摂取中に用量依存的に体重が減少することが示されました。 4件の第III相臨床試験のデータが発表されており、そのうち2件では低用量と高用量での薬剤の利点とリスクを評価し、1件では2型糖尿病患者における治療の有効性を評価した。 0.5用量のタラナバンによる1年間の治療後。 1 mg と 2 mg では、平均 5.0 の体重減少がありました。プラセボ群の 1.4 kg と比較して、それぞれ 5.2 kg と 6.4 kg (すべて p< 0,001) . Уменьшение массы тела на ≥ 5 и ≥ 10% достигнуто у большего количества пациентов в группах активной терапии по сравнению с плацебо (р < 0,001 для всех доз). Частота побочных эффектов в группах таранабанта была выше, чем в группе плацебо . В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании применялись более высокие дозы (2, 4 и 6 мг) в течение 104 нед. На основе анализа польза/риск терапия в дозе 6 мг была остановлена в течение 1-го года (пациенты с дозы 6 мг были переведены на 2 мг или плацебо) и в дозе 4 мг - в течение 2-го года (доза снижена с 4 до 2 мг). На 52 нед терапии среднее уменьшение массы тела составило 2,6; 6,6 и 8,1 кг соответственно в группах плацебо и таранабанта в дозе 2 и 4 мг (обе дозы р < 0,001 по сравнению с плацебо). У лиц, полностью завершивших 2-летний период лечения, изменения массы тела по сравнению с исходными данными были следующими: –1,4; –6,4 и –7,6 кг соответственно в группах плацебо и таранабанта в дозе 2 и 4 мг (обе дозы р < 0,001 по сравнению с плацебо). Продемонстрировано, что побочные эффекты значительно повышаются с увеличением дозы, особенно психические нарушения (депрессия, депрессивное настроение, тревога, суицидальные мысли, гнев и агрессия) . Таким образом, данные III фазы исследования показали, что и эффективность, и побочные эффекты ассоциировались с дозированием препарата, причем высокие дозы были более эффективны, но и побочных эффектов было больше. Эти данные послужили основой для прекращения клинических испытаний таранабанта для лечения ожирения.

ロルカセリン- 強力で、 セロトニン 5-HT 2C 受容体の選択的アゴニストフェンフルラミンに似た多くの特性を持ち、セロトニン 5-HT 2B 受容体に作用し、心臓の欠陥に関連します。臨床研究では、プラセボと比較して、ロルカセリンの体重減少における顕著な有効性と、優れた安全性プロファイルが実証されています。 BLOOM（過体重および肥満管理のための行動修正とロルカセリン）およびBLOSSOM（肥満管理のための行動修正とロルカセリン第2研究）の2つの第III相臨床試験では、BMIが27～45kg/m2の6,380人の患者が10の治療を受ける群に無作為に割り付けられた。ロルカセリンmg、1日2回またはプラセボ。研究期間は52週間でした。ロルカセリン療法では、プラセボと比較して、より大きな体重減少が実証されました。研究から集められたデータを分析したところ、52週間の治療時点で、ロルカセリンを使用したグループでは5.8％、プラセボグループでは2.5％の体重減少があったことが示されました（p< 0,0001) . В исследовании BLOOM среднее уменьшение массы тела через 1 год терапии составило 5,8 ± 0,2 кг в основной группе и 2,2 ± 0,1 кг в группе плацебо (p < 0,001) и удерживалось в течение 2 лет у 67,9% пациентов основной группы и 50,3% группы плацебо (р < 0,001). Уменьшение массы тела достигало более 5% от исходного уровня у 47,1 и 22,6% пациентов основной группы и плацебо соответственно . Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, головокружение и тошнота, существенно не отличавшиеся между группами.

2010年、この薬は安全性上の懸念、特に動物モデルでの実験中に腫瘍が記録されたため、FDAによって拒否されました。しかし、新しいデータによると、この薬を使用する個人のがんのリスクは無視できるほどです。しかし、高血圧などを発症するリスクがあります。副作用心血管系からの血液は保存されます。 2012 年 5 月、FDA 委員会は、減量薬ロルカセリンの心臓血管に対する安全性についての懸念が続いているにもかかわらず、その承認を勧告しました。 FDAがこの薬を承認すれば、10年ぶりに米国市場で入手可能な新しい減量薬となる。

テソフェンシン- 食欲を司る脳構造におけるセロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンメディエーターのニューロン再取り込みの阻害剤。その効果は、食事時の空腹感と急速な満腹感を抑えることによって達成されます。テソフェンシンはもともとパーキンソン病とアルツハイマー病の治療のために開発されましたが、この研究により、この薬の体重を減らす能力が確立されました。さらに、この効果は用量依存性でした。したがって、用量 0.125 のテソフェンシンによる 14 週間の治療中の肥満患者の体重の平均変化は、 0.25; 0.5 mg と 1.0 mg は 2.1 でした。 8.2; それぞれ14.1％と20.9％。全体として、患者の 32.1% がテソフェンシン療法中に少なくとも 5% の体重減少を経験しました (p< 0,001 в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг по сравнению с плацебо). Из нежелательных явлений отмечено увеличение ЧСС с повышением дозы препарата. Изменений АД в основной группе не выявлено. Еще одним доказательством было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование , включавшее 203 пациента с ожирением, средняя масса тела которых составляла чуть более 100 кг. Всем больным назначалась диета, а также прием тезофензина в одной из 3-х дозирований либо плацебо. Период наблюдения составил 6 мес. У пациентов, принимавших тезофензин в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг, отмечалось уменьшение массы тела соответственно на 6,7; 11,3 и 12,8 кг, что достоверно превышало данные группы плацебо (p < 0,0001). Доля больных, достигших уменьшения массы тела на ≥ 5 кг составила 59, 87 и 91% на фоне терапии тезофензином в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг соответственно по сравнению с 29% в контрольной группе. Применение тезофензина сопровождалось существенным увеличением ЧСС во всех исследуемых группах, а в группе лиц, получавших наиболее высокую дозу препарата, - повышением АД и высокой частотой изменения настроения . В связи с этим в III фазе клинических испытаний, согласованной с FDA, изучается эффективность и безопасность тезофензина в двух дозах 0,5 и 0,25 мг.

セチリスタット- 腸内でトリグリセリドを分解する酵素である膵リパーゼの阻害剤。不活化された酵素は、食事性脂肪トリグリセリドを吸収可能な遊離脂肪酸とモノグリセリドに加水分解できません。この薬はFDAが承認したオルリスタットと似ていますが、分子構造が異なるため、忍容性が高く、副作用が少ないことが期待されています。肥満患者を対象とした第I相臨床試験は2006年に完了した。セチリスタットを3回（60、120、240mg）で12週間投与したところ、プラセボ群よりも有意に大きな体重減少が得られた。さらに、初期体重の少なくとも 5% 減少を達成した患者の割合は、プラセボ群よりも 3 つの治療群すべてで高かった。第 II 相臨床試験には、612 人の肥満糖尿病患者が参加し、無作為にセチリスタットまたはプラセボを投与されました。研究期間は12週間でした。 80 mg および 120 mg の用量でのセチリスタットによる治療は、プラセボと比較して体重の有意な減少につながることが実証されました (それぞれ、2.86 kg に対して 3.85 kg および 4.32 kg)。同時に、体重の減少はオルリスタット療法の結果と同様でした（3.78 kg）。セチリスタットの忍容性は良好で、副作用による薬物離脱の発生率は低かった。したがって、胃腸管に対する悪影響の数は、オルリスタットで 12%、セチリスタットで 1 ～ 3% でした。ただし、これらの違いの理由は不明です。セレステートの第III相臨床試験は現在、日本で進行中です。

ナルトレキソン- オピオイド受容体に対して高い親和性を持つ、長時間作用型のアンタゴニストです。この薬はオピオイドとアルコール中毒の治療に使用されますが、治療中の治療群では食物摂取量の減少が認められ、体重の減少につながりました。中枢神経系のオピオイド受容体は、摂食行動の活性化に関連していると考えられています。ラットにナロキソンを投与すると、β-エンドルフィンの遮断により食物消費量が短期的に減少することが実験的に確認されています。ナルトレキソン（ナロキソンの類似体）を使用した臨床研究では、過体重と低体重の個人で体重減少に対する異なる効果が観察されました。

併用療法

ブプロピオン/ナルトレキソンの組み合わせ（両方とも活性物質の持続放出を伴う薬物（持続放出-SR）-薬物Contrave）。この薬剤は、ナルトレキソンがα-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）の分泌をサポートするプロホルモンであるプロオピオメラノコルチン（POMC）のβ-エンドルフィン媒介阻害をブロックし、ブプロピオンが（ドーパミン受容体を介して）活性化することが判明した後に導入されました。 POMC ニューロンは、視床下部における食欲不振誘発性神経ペプチド a-MSH の分泌を促進します。ブプロピオンとナルトレキソンの組み合わせは、食べる意欲のプロセス (ドーパミン効果) と食べ物の喜び/美味しさ (オピオイド効果) に作用します。ナルトレキソンとブプロピオンの組み合わせのさまざまな用量の有効性を評価した臨床研究では、ナルトレキソンの用量を増やしても、より大きな体重減少にはつながらないことが示されました。しかし、24週間の治療中、体重の減少は維持されました。ナルトレキソン SR/ブプロピオン SR を 24 週間併用すると、過体重および肥満のうつ病女性において、うつ病の症状が大幅に改善し、体重が減少し、栄養管理が改善されることが実証されました。

ランダム化比較試験 COR-1 (Contrave Obesity Research 1) には、BMI 30 ～ 45 kg/m2 および軽度肥満、または BMI 27 ～ 45 kg/m2 および高 LDL コレステロールまたは高血圧の患者 1,742 人が含まれていました。研究計画に従って、患者には低カロリーの食事と、体操および 3 つの治療計画のうちの 1 つ:

1) 固定用量の薬物を含む 1 錠中に、活性物質 SR を 32 mg/日の用量で徐放するナルトレキソン + ブプロピオン SR を 360 mg/日の用量で配合する (グループ NB32)。

2) ナルトレキソン SR 16 mg/日 + ブプロピオン SR 360 mg/日を 1 錠に固定用量の薬物で投与する (グループ NB16)。

3) プラセボ群。

研究期間は56週間でした。研究前の患者の平均体重は約100kg（220ポンド）でした。治療後、プラセボ群では1.4kg、NB16群では4.9kg、NB32群では6.1kgの体重減少が認められました。 5%以上の体重減少を達成した患者の割合も各グループで異なり、NB32グループでは48%、NB16グループでは39%、プラセボグループでは16%でした。 NB32 グループ (25%) および NB16 グループ (20%) の患者の大多数は、プラセボグループ (7%) と比較して、体重が 10% 以上減少しました。同時に、体重が 5% から 10% に減少すると、血漿中のグルコースレベルの制御が向上し、血漿中のコレステロールレベルが低下し、高血圧の発症リスクが減少しました。

この二重盲検プラセボ対照 COR 糖尿病研究には、ナルトレキソン SR 32 mg とブプロピオン SR 360 mg の併用療法に無作為に割り付けられた 2 型糖尿病の過体重または肥満患者 505 人（HbA 1C レベル 7 ～ 10%、平均 8%）が含まれていました。またはプラセボ。研究期間は56週間でした。ナルトレキソン/ブプロピオン併用療法群では、体重の大幅な減少が見られました (5 対 1.8%、p< 0,001). При этом уменьшение массы тела ≥ 5% отмечено у 44,5% пациентов в основной группе по сравнению с 18,9% в группе плацебо. Показано улучшение контроля гликемии в группе комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо. При этом целевой уровень HbA1C < 7% достигнут более чем у 44% пациентов в группе комбинированной терапии по сравнению с 26% в группе плацебо (p < 0,001). Авторы заключили, что в целом изучаемая комбинация препаратов хорошо переносилась. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.

しかし、2011 年 2 月、FDA は副作用に関する追加研究の必要性を理由にこの決定を説明し、この薬の販売を一時停止しました。

ブプロピオン/ゾニサミド配合。ブプロピオンと抗てんかん薬ゾニサミドの併用は、3 つの第 II 相臨床試験で評価されました。ゾニサミドには多成分の作用機序があり、電位依存性ナトリウムチャネルと T 型カルシウムチャネルに対して阻害効果があり、ガンマアミノ酪酸の放出を促進し、グルタミン酸の放出を阻害します。ゾニサミド治療では体重が減少する傾向があります。ランダム化臨床試験では、ブプロピオンとゾニサミドの併用療法を 24 週間受けた患者（9.2%）は、ブプロピオン、ゾニサミド、プラセボの単独療法群（6.6%、3.6%、0）よりも大きな体重減少を経験しました。4 ％それぞれ）。同様の結果がランダム化非盲検試験でも得られました。最も一般的な副作用は頭痛、吐き気、不眠症でした。同じ観察期間において、ブプロピオン/ゾニサミドの併用療法中の体重減少は、ブプロピオン/ナルトレキソンの併用療法よりも大きかった。

フェンテルミンとフェンフルラミンの併用療法。肥満患者におけるこの組み合わせの有効性を評価する28週間のランダム化臨床試験では、プラセボと比較して体重の有意な減少が明らかになりました（15.5対4.9％、p）< 0,001). Однако в 1997 г. фенфлюрамин был отозван с рынка США в связи с появлением данных о формировании легочной гипертензии и клапанных пороков сердца на фоне применения указанным препаратом .

フェンテルミン/トピラメートの組み合わせ。トピラメートはガンマ-アミノ酪酸アゴニストであり、減量のための単剤療法として試験された抗てんかん薬です。この薬によって引き起こされる食欲の低下は、カイニン酸/AMPK サブタイプのグルタミン酸受容体、電位依存性ナトリウムチャネル、およびガンマ-アミノ酪酸の活性に関連していると考えられています。しかし、トピラメートの体重減少に対する正確な作用機序は不明です。多くのランダム化臨床試験では、プラセボと比較して、トピラマート単独療法が体重の大幅な減少をもたらし、それが研究期間全体を通じて観察されたことが指摘されています。 CNSおよび末梢神経系の副作用に関する懸念により、トピラメートの第III相試験が行われましたが、有害事象の発生率が高かったため中止されました。徐放性トピラメートの忍容性が向上するという仮定は確認されていません。

放出制御トピラメートと低用量フェンテルミンの組み合わせが肥満の治療に効果的であるという証拠があります。ランダム化臨床試験では、フェンテルミン/トピラメートの併用療法による 28 週間の治療により、トピラメート、フェンテルミン、プラセボ単独の場合の 6.4% と比較して、体重が 9.2% 減少しました。それぞれ6.1％と1.7％。併用療法の忍容性と安全性の評価（EQUATE、EQUIP、CONQUER研究）により、心拍数の上昇、精神障害（うつ病、自殺念慮、記憶力や集中力の問題）、先天異常などの副作用を立証することが可能になりました。忍容性と安全性のデータに基づいて、FDA は 2010 年秋に、精神刺激薬フェンテルミンと抗けいれん薬トピラマート (Qnexa) の併用の承認を拒否しました。

プラムリンチドの組み合わせ。神経ホルモンによる体重制御には、レプチンとアミリンの間の複雑な相互作用が関与します。肥満げっ歯類において、アミリンおよびレプチンによる治療は、脂肪組織量の減少による体重の大幅な減少を伴うことが実験的に確立された。これらのデータは、プラムリンチド（天然ホルモンのアミリンの類似体）とメトレレプチン（ヒトのホルモンのレプチンの類似体）を含む新しい合剤の出現の基礎となり、これらは脂肪細胞によって合成され、エネルギー代謝の重要な制御因子であり、脂肪細胞に関与します。体重のコントロール。小規模な臨床研究では、プラムリンチドとメトレレプチンの併用療法が、いずれか単独での単独療法よりも体重減少に効果的であることが示されています。したがって、20週間の治療後、プラムリンチド/メトレレプチン併用療法中の体重減少は12.7±0.9%であったのに対し、プラムリンチド群では8.4±0.9%であった(p< 0,001) и 8,2 ± 1,3% в группе метрелептина (p < 0,01) . Поэтому комбинацию прамлинтида с метрелептином стали рассматривать как новый интегрированный нейрогормональный подход в фармакотерапии ожирения. Однако в августе 2011 г. на этапе II фазы клинических испытаний было объявлено о прекращении испытаний комбинированного препарата прамлинтид/метрелептин для лечения ожирения.

シブトラミンおよびフェンテルミンと組み合わせたプラムリンチドの効果を評価した臨床データがあります。肥満患者を含む公開研究では、プラムリンチドとシブトラミンの24週間併用療法中の体重減少は11.1 ± 1.1%で、プラムリンチドとフェンテルミンを併用したグループでは11.3 ± 0.9%、プラムリンチド単独療法では3.7 ± 0.7%でした。プラセボ群では 2.2 ± 0.7% (p< 0,001). Общими побочными эффектами комбинированной терапии были тошнота и учащенное сердцебиение. Отмечено значительное повышение ЧСС и АД на фоне комбинированной терапии прамлинтид/сибутрамин (3,1 ± 1,2 уд./мин, p < 0,05; 2,7 ± 0,9 мм рт. ст., p < 0,01) и прамлинтид/фентермин (4,5 ± 1,3 уд./мин, p < 0,01; 3,5 ± 1,2 мм рт. ст., p < 0,001). В настоящее время изучается эффективность комбинированной терапии прамлинтидом с агонистом рецепторов ГПП-1 - эксенатидом для лечения ожирения у пациентов с СД и без этого заболевания .

結論

国レベルおよび世界レベルの他の多くの健康問題と同様、肥満の予防と治療は解決にはほど遠いですが、それは多くの初期要因や条件、そして課題自体の多要素の性質の両方によって決まります。治療の基本は生活習慣の厳守です。身体活動そして食生活を変えること。食欲不振薬は肥満治療の主な薬物療法薬ですが、これらの薬の作用機序により潜在的に有害な副作用が生じることが多いことを覚えておく必要があります。薬物療法を計画するときは、食欲抑制薬を使用する利点とリスクについての個々の患者の評価に基づいて行う必要があります。現在、肥満の長期治療として承認されているのはオルリスタットのみです。同時に、エネルギー代謝の調節システムにおけるさまざまな障害に影響を与え、体重を減らすだけでなく、病気の再発の進行を阻止することを可能にする新薬の開発が優先されています。

参考文献リストは編集部にあります。

オピオイド鎮痛薬は、オピオイド受容体のアゴニスト、つまり中枢神経系（CNS）における内因性オピオイドペプチドの刺激物質である天然または合成起源の物質です。

上記のように、 オピオイド鎮痛薬はオピオイド受容体作動薬です。オピオイド受容体をさらに詳しく見てみましょう。

オピオイド受容体は、次の 3 つの主要なサブタイプに分類されます。

OP1 (δまたはデルタ)、
OP2 (k または kappa)、
OP3 (μまたはμ)。

3 種類の受容体はすべて痛みの軽減に関与しています。これらは中枢神経系に位置しますが、最も重要な役割は OP3 (μ) 受容体によって演じられます。ミュー受容体の興奮は、呼吸抑制、多幸感、および身体的薬物依存を引き起こします。末梢オピオイド受容体は腸の運動性を調節します。腸内のオピオイド受容体が刺激されると、便秘が発症します。

あらゆる種類のオピオイド受容体は、特別な G タンパク質と関連付けられています。膜受容体からのシグナル伝達は、以下を通じて行われます。

アデニル酸シクラーゼの阻害、
細胞内カルシウムレベルの調節、
カリウムチャネルの透過性の変化。

オピオイド鎮痛薬は痛みの衝動の神経伝達を妨害するこれは、シナプス間隙への疼痛メディエーター（グルタミン酸、アセチルコリン、ノルエピネフリン、セロトニン、サブスタンスP）の放出が減少し、カリウムチャネルが開くことでシナプス後神経膜が安定化するためです。

近年、オピオイド鎮痛薬（内因性および外因性）が末梢組織にも作用して鎮痛を引き起こし得ることが発見された。 Mu 受容体は末梢感覚神経の終末で発見されています。炎症性疼痛は、オピオイド鎮痛薬の末梢作用にも敏感です。したがって、膝の関節鏡手術中にオピオイド鎮痛薬を膝関節に投与すると、痛みが軽減されました。したがって、炎症性疼痛の治療のために、選択的な末梢作用を有するオピオイド鎮痛薬を探索する研究が現在進行中である。

内因性オピオイド鎮痛薬はオピオイド受容体に対する親和性が異なります。leu-エンケファリンはデルタ受容体に対して高い親和性を持ち、ダイノルフィンはカッパ受容体に対して高い親和性を持っています。薬物依存と呼吸抑制のリスクを軽減するために、カッパ受容体に主に影響を与える薬物を慎重に検索しました。このような物質の例としては、例えば、オピオイド鎮痛薬のブトルファノールおよびナルブフィンが挙げられる。しかし、それらは不快感を引き起こし、非常に弱いです。

オピオイド鎮痛薬の分類

オピオイド鎮痛薬とその拮抗薬は次のように分類できます。

化学構造と起源による、
オピオイド受容体への影響について。

現役の医師にとって、これは不可欠な 2 番目の、いわゆる臨床分類です。

化学構造と起源による

天然オピオイド鎮痛薬（フェナントレン誘導体）：モルヒネ、コデイン。

合成オピオイド鎮痛薬:

フェナントレン誘導体: ヘロイン、オキシモルホン、ヒドロモルホンナルブフィン、ブプレノルフィン;
ピペリジン誘導体：プロメドール（トリメペリジン）、メペリジン、ピリトラミド、フェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、スフェンタニルなど。
フェニルヘプチルアミン：メプタジノール、メサドン。
ベンゾモルファン: ペンタゾシン。
モルヒナン: レボルファノール、ブトルファノール、デキストロメトルファン。
シクロヘキサノール：トラマドール。

オピオイド受容体への影響により

純粋なアゴニスト

強力なアゴニスト: モルヒネ、トリメペリジン (プロメドール)、メペリジン、メタドン、フェンタニルなど。
弱いアゴニスト: コデイン、プロポキシフェン、オキシコドン、ヒドロコドン。

混合アゴニスト-アンタゴニストおよび部分アゴニスト：ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシン、トラマドール。

純粋なオピオイド受容体拮抗薬：ナロキソン、ナルメフェン、ナルトレキソン、アルビモパン、メチルナトレキソン。

純粋なオピオイド受容体アゴニストは、オピオイド鎮痛薬の効果を逆転させます。ナロキソンとナルメフェンは、オピオイド中毒やアルコール依存症の治療において、オピオイド鎮痛薬であるナルトレキソンの過剰摂取によって引き起こされる呼吸抑制に不可欠です。後者の 2 つの物質は中枢神経系には浸透せず、オピオイド誘発性の便秘を軽減するために使用されます。

オピオイド鎮痛薬の作用機序

オピオイド鎮痛剤は痛みを和らげます痛みの伝達と調節を調節し、主に脳と脊髄に存在する特定のオピオイド受容体を刺激することによって。それらは求心性ニューロンからの興奮性メディエーターの放出を阻害し、脊髄後角における痛みインパルスの伝達を阻害し、脊髄上レベルで痛みの伝達と調節を妨害します。

特に重要なのは、前気管分岐部、中水道周囲灰色帯、青斑部位などの下行経路における痛みの調節です。オピオイド鎮痛薬はこれらすべてのニューロンを阻害し、内因性オピオイドペプチドの放出を促進します。これにより、内因性オピオイドペプチドはオピオイド鎮痛薬自体以外の受容体タイプに作用します。したがって、1 種類の受容体に選択的な鎮痛薬はありません。

オピオイド鎮痛薬の影響

オピオイド鎮痛薬の原型はモルヒネ。他のオピオイド鎮痛薬はモルヒネ様の効果のみをもたらします。モルヒネのすべての効果は、中枢性と末梢性に分類できます。

モルヒネの中枢作用

CNS抑制効果

鎮痛、痛みの認識の変化、痛みに対する反応の変化（痛みは無関係なものとして認識される）、幸福感（強い満足感と幸福感）によって引き起こされます。痛みのない健康な人でも、不快感を感じることがあります。強力なμ受容体アゴニストは、最も顕著な効果をもたらします。

呼吸抑制二酸化炭素に対する呼吸中枢の感受性の低下によって引き起こされます。呼吸数が減少し、過剰摂取の場合には呼吸が停止する（死亡する）場合があります。モルヒネによる呼吸数の減少は、肺水腫に伴う息切れに役立ちます（息切れに対する患者の恐怖そのものが軽減されます）。呼吸が減少すると二酸化炭素が蓄積すると、脳血管が弛緩し、頭蓋内圧が上昇します（これは頭部損傷の場合に危険です）。

咳中枢の抑制鎮痛効果と比例しません。したがって、弱オピオイド鎮痛薬のコデインとデトロメトルファンは強い鎮咳作用を持っています。

夢、これは痛みを取り除く結果によって説明されます - 患者は落ち着いて眠りに落ちます。

中枢神経興奮の影響

吐瀉物（嘔吐中枢のトリガーゾーンの化学受容体が刺激されるため）移動中の患者でより頻繁に発生し、不快な感覚を伴いません。慢性的な使用では嘔吐はありません。

縮瞳（瞳孔の収縮）、動眼神経核の緊張に対する副交感神経支配の刺激効果によって引き起こされます。この効果は慢性的な使用でも持続します（つまり、中毒はありません）。縮瞳、徐呼吸（呼吸が遅い）、昏睡は、オピオイド鎮痛剤の過剰摂取の信頼できる診断症状です。

痙攣。これは、有毒な代謝物の蓄積による腎不全を背景にメペリジン、トリメピリジン（プロメドール）を過剰摂取した場合の非常にまれな影響です。

体幹の筋肉の硬さ呼吸運動の量が減少し、患者の呼吸が損なわれる可能性があります。これは、脂溶性の高いオピオイド鎮痛薬（フェンタニルおよび関連物質）を大量に迅速に静脈内投与した場合に最も顕著になります。硬直を緩和するために（その理由は、オピオイド鎮痛薬が脊髄上のレベルで作用するためです）、クラーレのような筋弛緩薬が処方されます。

モルヒネの周辺効果

便秘腸の運動性の抑制と同時に大腸の平滑筋の緊張と肛門括約筋のけいれんが増加するためです。これらすべてが、糜粥（食物の塊）の動きの鈍化、水分の吸収、便秘につながります。この効果は非感染性の下痢に広く使用されています。下痢に対しては、オピオイド鎮痛薬が最も効果的な物質群と考えられています。オピオイド鎮痛薬と化学構造が似ているロペラミド（イモジウム）とジフェノキシレートが使用されます。これらは中枢神経系を通過しないため、多幸感、鎮痛、中毒を引き起こさないため安全です。

胆道の筋肉のけいれん（肝疝痛を引き起こす可能性があります）。

尿管、排尿筋、膀胱括約筋の緊張の増加、これは経過を強化し、（前立腺腺腫の場合）尿閉を引き起こす可能性があります。

心血管系は、M-抗コリン作用を持つ物質によってのみ変化します。たとえば、トリメペリジン (プロメドール) およびメペリジン 頻脈を引き起こす可能性があります。ただし、ストレスがかかると、オピオイド鎮痛薬はヒスタミンの放出と血管運動中枢の緊張の低下により、軽度の低血圧を引き起こす可能性があります。

マスト細胞からのヒスタミンの放出皮膚の血管が拡張し、血圧がわずかに低下する可能性があります。喘息患者では、皮膚のかゆみ、蕁麻疹、気管支けいれんが起こることもあります。

腎臓の排泄機能の低下：腎血流と糸球体濾過の減少。

子宮の緊張の低下、出産が遅くなる可能性があります。この効果のメカニズムは不明です。

薬物動態

オピオイド鎮痛薬の大部分は胃腸管からよく吸収されますその後、肝臓で代謝され、代謝産物（グルクロニドなど）の形で尿中に排泄されます。ただし、胃腸管での吸収の速度と大きさ（したがって、オピオイド鎮痛薬は非経口的に処方されることが最も多く、これがより正確な方法です）、および肝臓の代謝の特性には違いがあります。たとえば、腎障害を背景にモルヒネを大量に投与すると、モルヒネの神経毒性代謝物（モルヒネ-3-グルクロニド）が体内に蓄積され、発作を引き起こす可能性があります。同様の影響は、メペリジンまたはその類似体の代謝産物の蓄積でも発生する可能性があります。オピオイド鎮痛薬（特にフェンタニルなどの親油性の高い薬）を大量に繰り返し処方すると、それらが脂肪組織に蓄積する可能性があり、毒性作用のリスクが生じます。

オピオイド鎮痛薬との併用

オピオイド鎮痛薬（鎮痛を含む）の抑制効果が強化されます。

神経弛緩薬（フェンタニルとドロペリドールの組み合わせは神経眠気鎮痛に使用されます）、
呼吸抑制のリスクを高める鎮静剤や催眠剤。
抗うつ薬 - MAO阻害剤との併用は、高熱性昏睡のリスクがあるため禁忌です。
アンフェタミンは、逆説的にオピオイド鎮痛薬の鎮痛を増強します。

オピオイド鎮痛薬の比較特性

オピオイド鎮痛薬は、作用時間、個々の効果の重症度（強さ）、薬物依存のリスクの点で互いに異なります。

オピオイド鎮痛薬は作用時間に基づいて次の物質に分類されます。

短時間作用型（約 30 分）、フェンタニルなど。
中程度の作用持続時間（約6時間）、例えばモルヒネ。
長時間作用型（約 25 時間）、たとえばメタドン。

鎮痛効果: たとえば、モルヒネはフェンタニルよりも約 70 倍弱いです。
平滑筋のけいれん：アトロピンと構造が似ているプロメドール、メペリジンが最も少ない。
鎮咳作用：コデインには強いが、プロメドール（トリメペリジン）には非常に弱い。

薬物依存のリスクに基づいて、オピオイド鎮痛薬は次のような処方に関連する物質に分類されます。

薬物中毒のリスクが高い（強力なアゴニスト）。
薬物中毒のリスクが低い（混合アゴニスト-アンタゴニストおよび部分アゴニスト）。長期の治療が必要な場合にはこのグループを優先しようとしますが、その効果は必ずしも痛みを取り除くのに十分であるとは限りません。さらに、幻覚、悪夢、不安などの望ましくない精神的影響を引き起こす可能性があります。強力なオピオイド作動薬と同時に摂取すると、拮抗薬のように作用します。つまり、後者をオピオイド受容体との関係から切り離します。この場合、薬物中毒者は離脱症状を経験し、痛みのある患者は鎮痛の低下を経験します。
薬物中毒のリスクなし：下痢止めオピオイド（ロペラミド、ジフェノキシレート）および鎮咳オピオイド薬デキストロメトルファン。厳密に言えば、このグループの物質は真のオピオイド鎮痛薬ではありません（鎮痛を引き起こさないため）が、化学構造はオピオイド鎮痛薬に非常に似ています。

オピオイド鎮痛薬の使用の適応

オピオイド鎮痛薬は次の場合に使用されます。

重度の鋭い痛み（心筋梗塞、外傷、火傷、疝痛）および重度の慢性非炎症性疼痛（がん）。鎮痛剤は痛みの重症度に応じて適切であり、時々見直して用量を増減する必要があります。たとえば、肝臓または腎臓の疝痛の場合、オピオイドの投与後、痛みは減少するどころか、逆に増加する可能性があります。これは平滑筋のけいれんの増加によって説明されます。したがって、疝痛の場合は、効果的な鎮痛をもたらすオピオイドの用量を増やすことが重要です。手術不可能ながんの場合、そのような患者に薬物依存を引き起こすリスク（大量の物質、継続的な投与）を冒しながらも、効果的な鎮痛を達成することさえ可能です。

他の場合には、（急性の痛みに対しては）強力なアゴニストが、慢性的な痛みに対しては（薬物中毒のリスクが低いため）部分アゴニストが優先されます。部分アゴニストは強力なアゴニストよりも効果が劣ることを考慮する必要があります。

手術中の麻酔（投薬前および手術中直接）。フェンタニルとその誘導体が特によく使用されます。

肺水腫（呼吸数の減少により患者の恐怖が軽減されます）、心臓の前負荷と後負荷が減少します（静脈血管と動脈血管の拡張による）。最も一般的に使用される薬物はモルヒネです。

出産時の痛み。 CISでは、外国のメペリジンの類似体であるトリメペリジン（プロメドール）が使用されます。モルヒネと比較して、胎児の呼吸を弱く抑制します。さらに、モルヒネの代謝（肝臓での結合が遅い）と比較して、その代謝（急速な脱メチル化）は胎児にとって安全です。他のオピオイド鎮痛薬とは異なり、トリメペリジンとメペリジンは分娩を弱めるのではなく、むしろ増強します。

咳：コデイン、デキストロメトルファン。

下痢(非感染性): ジフェノキシレート (レアセック)、ロペラミド (イモジウム)。

オピオイド鎮痛薬の副作用

オピオイド鎮痛薬には、その薬理学的作用の継続である副作用があります。呼吸抑制、便秘、薬物依存、吐き気、嘔吐、および（毒性量のトリメペリジン、メペリジン、トラマドール、頻度は低いですがモルヒネ）けいれんなどです。アゴニストは精神異常反応（幻覚、悪夢、不安）を引き起こす可能性があります。

禁忌

副作用のため、オピオイド鎮痛薬は以下の場合には禁忌です。

呼吸抑制（人工呼吸器を使用している患者を除く）。
気管支喘息の発作中、または発作以外でも重篤な状態。
麻痺性イレウスを伴う。

薬物依存とオピオイド鎮痛薬

薬物依存の原因は完全には解明されていません。の間で考えられる理由– オピオイド鎮痛薬の継続的な処方によるオピオイド受容体の機能の変化（受容体の数とアゴニストに対する親和性の減少）、受容体 – Gタンパク質 – 二次細胞メディエーター – イオンチャネルという鎖の構造的相互作用の機能不全。特に、非常に重要イオンチャネル - NMDA 受容体との特定の複合体に結合します（NMDA 受容体アンタゴニストであるケタミンは、中毒や身体的依存の発症をブロックすることがわかっています）。

薬物依存とオピオイド中毒の特徴。これは非常に重度（精神的および肉体的）であり、縮瞳と便秘を除くオピオイド鎮痛薬のすべての効果に対する顕著な中毒（耐性）を伴います。依存者（依存症者）はますます大量のオピオイド鎮痛薬を必要とし、それらを中止すると非常に重篤な（しかし通常は致命的ではない）離脱症状を引き起こします。

離脱症候群は身体的薬物依存の兆候です。最初（モルヒネを最後に服用してから最初の 12 時間後）は、精神的依存、神経過敏、発汗、薬物への渇きの兆候が現れます。これらはプラセボの投与により軽減されます。その後、重度の身体依存の兆候が現れ、そのほとんどは自律神経系の機能不全に関連しています：散瞳、頻脈、鳥肌、腸疝痛、筋肉痛、嘔吐、下痢、息切れ、発熱、あくび、震え、くしゃみ、流涙、そして拒食症とうつ病。モルヒネの場合、最大離脱期間は 1 ～ 2 日目であり、その期間は約 5 日間です。ほとんどの場合、中毒者はそれに耐えられず、薬物に戻ってしまいます。

薬物中毒はメタドンで治療されます。モルヒネに似た長時間作用型の強力なオピオイドアゴニストです。離脱症候群（モルヒネよりもはるかに軽い）のピークは最初の週で、期間は 3 週間です。部分オピオイド作動薬であるブプレノルフィンが、メサドンの代わりに使用されることが増えています。どちらの物質も錠剤で処方され、完全に中止されるまで1日の用量を徐々に減らします。長時間作用型（48 時間）のオピオイド受容体拮抗薬であるナルトレキソンは、薬物中毒者の治療に内服処方されます。これはオピオイド受容体をブロックし、オピオイド鎮痛薬が引き起こすすべての効果を防ぐため、中毒者が治療中にオピオイド薬を服用する意味がなくなりました。クロニジン（クロニジン）は最近、麻薬中毒者の治療に使用されており、オピオイド離脱中に観察されるシマティック神経系の活動亢進の症状を解消します。

オピオイド鎮痛剤中毒

モルヒネとその類似体による急性中毒は、オピオイド鎮痛拮抗薬ナロキソンを静脈内投与することで解消されます。 30秒以内に、オピオイド鎮痛薬が呼吸中枢の細胞から追い出され、回復します。正常な呼吸毒を盛られた人。効果の持続時間は短い (1 ～ 2 時間)。再導入長時間作用型オピオイド鎮痛薬による中毒にはナロキソン。後者の場合、ナルトレキソンの誘導体であるナルメフェンが好ましい（作用持続時間は約8～10時間）が、静脈内のみに処方される。

リスト: オピオイド鎮痛薬とその特徴

モルヒネ

モルヒネはオピオイド鎮痛薬のグループに属し、その原型となります。それはゆっくりと内部に吸収され、その量は個々に異なりますが、強い初回通過効果を受けます。したがって、非経口投与により、より予測可能な効果が得られます。効果が長時間持続します（約4～6時間）。新生児の肝臓は、成人に比べてメトホルミンの代謝（グルクロン酸との結合）が弱い。このため、分娩時や新生児の痛みを和らげるためにモルヒネを処方することはできません。

ピリトラミドは、構造は似ていませんが、性質はモルヒネとほぼ同じです。モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシモルホンとの唯一の違いは、作用時間が長いことです。オムノポンは、モルヒネおよびパパベリンを含む他のアヘンアルカロイドを含む新しい生薬アヘン製剤です。同様の作用をしますが、モルヒネよりも弱いです。ただし、鎮痙剤であるパパベリンが含まれているため、尿および胆道の平滑筋のけいれんは少なくなります。

プロメドール

トリメペリジン (プロメドール) はオピオイド鎮痛薬のグループに属し、モルヒネよりも弱く、呼吸中枢の抑制が少ないです。したがって、この物質は産科および小児科で選択される薬剤と考えられています。 M 抗コリン作用が弱いため、モルヒネのような強い平滑筋けいれんを引き起こさず、頻脈、口渇、瞳孔の散大を引き起こす可能性があります。顕著な鎮咳作用はありませんが、肺疾患の患者の咳反射を維持する必要がある場合に役立つ可能性があります。臨床的に有意な便秘効果もありません。胃腸管への吸収はモルヒネよりも優れていますが、作用の強さと持続時間（2〜4時間）はモルヒネより劣ります。トリメペリジンは、構造と特性が外国の類似体メペリジンに似ています。これらの物質の過剰摂取による特徴的な影響は、神経毒性 (震えやけいれん) です。

メタドン

メサドンはオピオイド鎮痛薬のグループに属し、胃腸管から完全に吸収され、モルヒネより作用が長く（半減期約24時間）、強度もモルヒネに劣りませんが、効果の発現が遅いためです。それは幸福感を減少させます。作用が長く持続し、経口摂取すると吸収が良いため、薬物中毒者を離脱症状による苦しみから解放する主な薬となっています（作用が持続するため、メサドンはモルヒネや他の強力な離脱症候群よりもはるかに軽い離脱症候群を引き起こします）オピオイド受容体アゴニスト）。この場合、メサドンは1日の用量を徐々に減らして投与されます。レボルファノールはメタドンと性質が非常に似ていますが、より強力です。

フェンタニル

フェンタニルはオピオイド鎮痛薬のグループに属し、モルヒネよりもはるかに強力に作用しますが、作用時間は短時間（最長 30 分）です。抗精神病薬のドロペリドールと併用して効果を高めることがよくあります。この組み合わせは痛みを和らげるために使用されます外科手術（神経睡眠鎮痛）。ファレンタニル、スフェンタニル、およびレミフェンタニルは、フェンタニルと性質が似ています。

コデイン

コデインはオピオイド鎮痛薬のグループに属し、オピオイド受容体の弱い類似体であるため、薬物中毒の脅威となることはほとんどなく、長期間大量に使用した場合にのみ発生します。他の弱いアゴニスト（ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン）と同様に、軽度の痛みを軽減するためにパラセタモールまたはアスピリンと組み合わせて使用されます。胃腸への吸収も良好です。鎮痛を引き起こさない量で咳止めに非常に効果的ですが、デキストメトルファンは薬物中毒をまったく引き起こさないため、現在ではデキストメトルファンに置き換えられています。

ペンタゾシン

ペンタゾシンはオピオイド鎮痛薬のグループに属します。作用時間は短く、胃腸管からの吸収は不完全です。これはアゴニスト-アンタゴニストのオピオイド受容体に属します。つまり、一部の受容体 (カッパ) を興奮させ、他の受容体 (ミュー) をブロックします。モルヒネとは異なり、ペンタゾシンは頻脈と血圧上昇を引き起こします（冠状動脈性心疾患には禁忌）。麻薬中毒者には離脱症状を引き起こします。つまり、オピオイド受容体の拮抗薬として作用します。多くの場合、（シグマ受容体の刺激による）不快感を引き起こすため、薬物中毒になることはほとんどありません。化学的にはペンタゾシン、デゾシンに近い（ただし、主にミュー受容体のアゴニストであり、次にカッパ受容体のアゴニストである）。

ブプレノルフィン

ブプレノルフィンはオピオイド鎮痛薬のグループに属し、μ受容体に対して高い親和性を持っていますが、μ受容体を弱く興奮させます。デルタおよびカッパ受容体のアンタゴニストとして作用します。つまり、アゴニスト・アンタゴニストのオピオイド受容体に属しているため、薬物中毒を発症するリスクは低いということです。ブプレノルフィンは長期にわたる効果があり、オピオイド中毒の治療にも使用されます。持続時間は約9時間と長時間です。舌の下に投与できます。ブプレノルフィン自体による依存症を発症するリスクは低いです。便秘は引き起こさず、心臓血管系にも影響を与えませんが、ペンタゾシンを使用する場合によく起こります。術後の痛み、腹部臓器の激しい痛みに使用されます。

トラマドール

トラマドール (Tramal) はオピオイド鎮痛薬のグループに属しており、その化学構造はコデインに似ています。モルヒネと比較すると、比較的選択的ではあるが弱いミュー受容体アゴニスト（＝部分アゴニスト）です。さらに、トラマドールの効果は、中枢神経系におけるセロトニン作動性プロセスの増加（神経細胞によるセロトニン再取り込みの遮断）にも関連しています。トラマドールは呼吸中枢や心臓血管系には影響を与えません。強い鎮静効果があります（運転手等には処方できません）。高用量 (400 mg) を使用すると、薬物依存が発生する可能性があります。特定の副作用トラマドール – 発作閾値の低下による発作のリスクの増加。離脱症候群には発作も伴います。使用方法は他の部分作動薬と同様で、神経線維の破壊（ヘルペス性、糖尿病性神経障害など）によって引き起こされる非定型疼痛（慢性神経因性疼痛）にも処方されます。

ヘロイン

ヘロイン (ジアセチルモルヒノン) はオピオイド鎮痛薬のグループに属します。その高い親油性により、中枢神経系に非常に早く浸透し、極度の多幸感を引き起こします。したがって、依存症は非常に早く発症するため、医療には使用されません。

プロポキシフェン

プロポキシフェンは、メサドンの誘導体であるオピオイド鎮痛薬のグループに属します。弱い鎮痛作用（コデインよりもさらに弱い）。経口的に使用され、ほとんどの場合パラセタモールまたは（アスピリン）と組み合わせて使用されます。過剰摂取の場合、呼吸抑制や心毒性の影響が発生します。

ブトルファノール

ブトルファノールはオピオイド鎮痛薬のグループに属し、ペトナゾシンよりも強力な鎮痛薬です。ブトルファノールとナルブフィンは、カッパ受容体を優先的に刺激します。これら 2 つの物質は薬物依存や呼吸抑制のリスクはわずかですが、不快感を引き起こし、非常に弱いものです。ブトルファノールは術後の痛みに最もよく使用されます。理由は不明ですが、男性よりも女性の方がはるかに効果的です。

ナルブフィン

ナルブフィンはオピオイド鎮痛薬のグループに属し、κ受容体の強力な作動薬であり、μ受容体の拮抗薬であり、モルヒネよりも呼吸を抑制しません。心血管系に影響を与えません（虚血性心疾患に対して安全です）。

肥満に対するオピオイド受容体拮抗薬。 肥満。 医療による減量。 オピオイド鎮痛薬の影響